第 7 章胰淀素、降钙素与下一代代谢轴

一个和胰岛素一起分泌了亿万年的激素，为什么在 2025 到 2026 年突然成为 GLP-1 之后最贵的靶点。

7.1 与胰岛素一起分泌的第二个激素

1987 年，研究者在 2 型糖尿病患者胰岛中的淀粉样沉积物里分离出一种 37 个氨基酸的多肽，命名为胰淀素（amylin），也叫胰岛淀粉样多肽（IAPP）。它由胰岛 β 细胞与胰岛素一同分泌，比例大约是每 100 个胰岛素分子配 1 到 2 个胰淀素分子。每次进食，血糖上升，β 细胞同时释放两种激素：胰岛素负责让组织吸收葡萄糖，胰淀素负责三件别的事，减慢胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌、以及向脑干发出饱腹信号。可以把胰岛素理解为处理已经进来的糖，胰淀素则控制糖进来的速度和总量。

天然胰淀素有一个致命的化学缺陷：人类胰淀素极易聚集成不溶的淀粉样纤维，正是这些纤维沉积在糖尿病患者的胰岛里，加速 β 细胞死亡。这意味着它不能直接做药，一旦浓缩到药用浓度就会在瓶子里析出。1990 年代，Amylin Pharmaceuticals 借用了大鼠胰淀素的序列，大鼠版本在第 25、28、29 位是脯氨酸，这三个脯氨酸打断了聚集倾向。以此为基础的普兰林肽（pramlintide）2005 年获 FDA 批准，用于 1 型和 2 型糖尿病患者的餐时血糖控制。它是第一个上市的胰淀素类似物，也几乎是唯一一个：半衰期不到一小时，每天餐前注射三次，减重约 1 到 2 公斤，商业上从未成功。此后近二十年，胰淀素在制药界几乎被遗忘。

把胰淀素的三个作用逐一放大，可以看出它与 GLP-1 的分工。胃排空方面，生理浓度的胰淀素就能把液体餐的半排空时间延长约 30% 到 50%，效果与 GLP-1 相当，但耐受产生得更慢。胰高血糖素方面，2 型糖尿病患者餐后胰高血糖素不能正常下降，是餐后高血糖的重要原因，胰淀素对餐后胰高血糖素的抑制比 GLP-1 更直接，普兰林肽的降糖作用主要来自这里。饱腹信号方面，胰淀素在最后区的作用引发的是"这一餐可以停了"的信号，即提前终止进食，而 GLP-1 在下丘脑的作用更多是降低两餐之间的饥饿感。两个激素在时间上错开、在空间上互补，这是它们联用有加法效应的生理学基础。

它被重新拾起，是因为 GLP-1 类药物在 2020 年代把肥胖变成了一个可以用药解决的疾病，行业开始寻找与 GLP-1 互补的机制。胰淀素恰好符合几个条件。第一，它作用的脑区与 GLP-1 部分重叠但不完全相同，主要是脑干的最后区（area postrema）和外侧臂旁核，理论上可以叠加。第二，它的食欲抑制似乎伴随较少的恶心，耐受性可能更好。第三，动物和早期人体数据提示，胰淀素引起的减重中脂肪比例更高，肌肉流失更少。第四，它是一个 37 个氨基酸的多肽，可以用第 5 章讲过的酰化工具箱延长半衰期。于是从 2020 年前后开始，几乎所有大型代谢药物公司都启动了胰淀素项目。

7.2 受体的特殊结构：降钙素受体加一个伴侣

胰淀素的受体和 GLP-1 受体有一个重要区别，它不是一个独立的蛋白，而是一个组合。它由降钙素受体（calcitonin receptor）与一种叫受体活性修饰蛋白（RAMP）的辅助蛋白组成，RAMP 有三种，分别与降钙素受体结合成三种胰淀素受体亚型 AMY1、AMY2、AMY3。没有 RAMP 时，降钙素受体就是降钙素本身的受体。这种"同一个核心受体，换个伴侣就换一种配体"的结构，在药理学上叫做受体活性修饰。

这个结构解释了为什么本领域的分子几乎都被描述为"胰淀素与降钙素受体双激动剂"（DACRA）。降钙素（calcitonin）是甲状腺 C 细胞分泌的 32 个氨基酸多肽，经典作用是抑制骨吸收、降低血钙，鲑鱼降钙素曾长期作为骨质疏松药物使用。由于胰淀素受体本身就是降钙素受体加 RAMP，一个能高效结合这个复合体的分子，通常也能激活裸露的降钙素受体。丹麦的研究者在 2010 年代发现，同时激活两者的分子在大鼠身上的减重效果强于选择性胰淀素激动剂，可能是因为降钙素受体在脑干也有独立的食欲调节作用。诺和诺德（Novo Nordisk）的 cagrilintide 就是一个 DACRA，第 6 章那个五靶点分子中的"胰淀素和降钙素"两个靶点，指的正是这个受体复合体的两种状态。

对外行可以用一个类比：降钙素受体是一把锁芯，RAMP 是套在锁芯外面的三种不同锁壳，换一个锁壳，能开锁的钥匙就换了一套。这个结构在药物设计上带来一个独特的难题。要做一个高选择性的胰淀素激动剂，分子必须偏爱"锁芯加锁壳"的组合而排斥裸露的锁芯，但两者共用同一个核心蛋白，可利用的结构差异很小。要做一个 DACRA 则相对容易，只需对锁芯本身有高亲和力。这也解释了为什么早期成功的长效分子（cagrilintide）是 DACRA，而选择性分子（eloralintide、NN1213）晚了几年才到临床。类比到此为止，回到机制：三种 RAMP 在体内分布不同，AMY1 在脑干和下丘脑密度最高，AMY3 在胰岛和肾脏更多，哪一种亚型对减重贡献最大，2026 年仍是开放问题。

但也有公司选择另一条路，做选择性的胰淀素受体激动剂，尽量少碰裸露的降钙素受体。礼来（Eli Lilly）的 eloralintide 和诺和诺德的 NN1213 被明确描述为选择性胰淀素激动剂，Zealand Pharma 的 petrelintide 也强调与天然胰淀素相近的受体谱。选择性路线的理由是降钙素受体激动可能带来额外的骨代谢和血钙效应，长期用药的安全性尚不明确；DACRA 路线的理由是效力更强。哪条路线在人体上更优，目前没有头对头数据，这是 2026 到 2028 年多个三期试验要回答的问题之一。

受体信号的下游与 GLP-1 类似，也是 cAMP 通路，但胰淀素受体在最后区的神经元上密度极高，而最后区没有完整的血脑屏障，外周注射的胰淀素类似物可以直接到达。这也是恶心的来源，最后区同时是呕吐中枢的一部分。胰淀素类药物的恶心发生率并不低，但从现有数据看，持续时间较短、随剂量递增的耐受更快。

7.3 从每天三针到每周一针：cagrilintide 与 CagriSema

Cagrilintide 是诺和诺德用第 5 章的工具箱改造胰淀素的产物。它保留了人类胰淀素的 37 个氨基酸骨架和一个由第 2 位和第 7 位半胱氨酸形成的二硫环，做了若干点替换以消除聚集倾向、提高中性 pH 下的溶解度，并在 N 端接上 20 碳脂肪二酸链以结合白蛋白。结果是半衰期约 7 到 8 天，可以每周一次注射，与司美格鲁肽（semaglutide）的给药节奏一致。这个一致性不是巧合，诺和诺德从一开始就打算把两者装进同一支笔。

CagriSema 在工程上有一个常被低估的细节：两个多肽要能在同一支笔的同一个药液里长期共存。司美格鲁肽在中性偏碱的 pH 下最稳定，天然胰淀素则在酸性条件下才不聚集。诺和诺德花了数年把 cagrilintide 改造到能在与司美格鲁肽相同的 pH 和缓冲体系下溶解、不聚集、不与司美格鲁肽的脂肪酸链互相干扰，这是 CagriSema 能做成单笔双药而不是两支笔的前提。对多肽制剂工程师来说，这是行业内公认的高难度案例；对第 13 章的制造讨论来说，它说明"两个分子放进一支笔"本身就是一项需要人手和时间的原子层面工作。

单药数据来自 REDEFINE 1 三期中的 cagrilintide 单药臂：68 周平均减重 11.8%，安慰剂 2.3%，31.6% 的参与者减重超过 15%。作为一个不碰 GLP-1 受体的分子，11.8% 已经接近早期 GLP-1 单药的水平。诺和诺德据此在 2025 年底启动了名为 RENEW 的 cagrilintide 单药专门三期项目，目标人群是不能耐受 GLP-1 类药物或希望更温和方案的患者。

CagriSema 是 cagrilintide 2.4 mg 与司美格鲁肽 2.4 mg 的固定剂量组合。它的三期项目 REDEFINE 是理解胰淀素价值的最完整数据集，也是理解组合方案局限的最完整数据集。

试验	人群	时长	CagriSema 结果	对照	状态
REDEFINE 1	超重或肥胖，无糖尿病	68 周	20.4%（治疗策略）；22.7%（疗效估计）	安慰剂 3.0%	2024 年 12 月读出
REDEFINE 2	超重或肥胖合并 2 型糖尿病	68 周	13.7%	安慰剂 3.4%	2025 年 3 月读出
REDEFINE 4	超重或肥胖，头对头	84 周	约 23%	替尔泊肽，未达非劣效	2025 年 12 月读出
REDEFINE 5	超重或肥胖	68 周	18.4%	司美格鲁肽 11.7%	2026 年 4 月刊于《柳叶刀》
REDEFINE 3	有心血管疾病的肥胖者	事件驱动	主要心血管事件	安慰剂	进行中

这张表有两个读法。乐观的读法是：REDEFINE 5 用 331 人的直接比较证明，在司美格鲁肽之上加胰淀素能多减约 6.7 个百分点，这是胰淀素增量价值最干净的证据。REDEFINE 1 中 91.9% 的参与者减重超过 5%，血压下降也更明显。诺和诺德已于 2025 年 12 月向 FDA 提交上市申请，预计 2026 年四季度获得决定。悲观的读法是：诺和诺德最初向市场承诺的是 25%，实际是 20.4%，而在头对头的 REDEFINE 4 中没能证明不输给替尔泊肽。原因主要是耐受性：约四分之一的参与者没有达到最高剂量，两个分子的胃肠道副作用叠加，限制了剂量上调。一个组合产品不能像单分子那样在设计阶段就把两个成分的比例调到最优，只能靠患者在临床上自己摸索。这个教训直接推动了诺和诺德向单分子方案倾斜。

7.4 单分子还是组合：amycretin、NN1213 与诺和诺德的两手准备

Amycretin（国际非专利名 zenagamtide）是诺和诺德的单分子 GLP-1/胰淀素双激动剂，一条多肽同时激活两个受体。它的早期数据是整个肥胖领域最亮眼的数字之一：2025 年 6 月发表于《柳叶刀》的一期 b/二期 a 试验中，皮下注射每周一次，36 周最高剂量组平均减重 24.3%，安慰剂组为 1.1% 的增重，并且到 36 周曲线尚未平台。口服版本在 12 周内减重 13.1%。2025 年 11 月公布的 2 型糖尿病二期显示，36 周减重最高 14.5%，安慰剂 2.6%，89.1% 的患者糖化血红蛋白降至 7% 以下。基于这些数据，诺和诺德于 2026 年 2 月 24 日启动了三期 AMAZE 项目，第一个试验 AMAZE 1 计划入组 1,150 人，主要完成日期 2029 年 6 月；2026 年 5 月又启动了针对减重后体重维持的 AMAZE 12。皮下和口服两种剂型都将进入三期。

24.3% 这个数字需要几个限定。它来自一个约 125 人的早期试验，36 周比三期通常的 68 到 72 周短得多，人群经过筛选。历史经验是，二期的减重数字进入大规模三期后通常缩水 2 到 5 个百分点，CagriSema 就是先例。但即使打了折扣，单分子 GLP-1/胰淀素双激动剂在效力上接近三靶点的瑞他鲁肽（retatrutide），在耐受性上可能更优，这是诺和诺德在 2030 年前后与礼来正面竞争的核心资产。三期从 2026 年开始，最早 2029 年读出，2030 年前后才能上市。分子已经在手，剩下的全是等待。

NN1213 是诺和诺德的另一手准备。它是一个长效、高选择性的人胰淀素类似物，2024 年发表于《药物化学杂志》的论文详细描述了它的设计过程：在人胰淀素骨架上系统优化溶解度、稳定性、受体亲和力和选择性，用脂肪二酸酰化实现每周一次给药，在大鼠和犬身上单次给药可产生剂量依赖的长时间食欲抑制。它与 cagrilintide 的区别在于选择性更倾向胰淀素受体而非降钙素受体。它处于一期，数据预计 2026 年下半年公布。一家公司同时推进 DACRA（cagrilintide）、选择性胰淀素激动剂（NN1213）和单分子双激动剂（amycretin），说明它自己也不确定哪条路线最终胜出，所以三条都押。

7.5 挑战者：petrelintide、eloralintide 与 190 亿美元的赌注

胰淀素靶点在 2025 到 2026 年经历了一轮密集的交易。据 PatentVest 统计，截至 2026 年全球约有 40 个胰淀素相关项目在研，相关交易总额约 190 亿美元。几笔最大的交易勾勒出竞争格局。

Zealand Pharma 的 petrelintide 是其中最受关注的资产。2025 年 3 月，罗氏（Roche）与 Zealand 达成合作，首付款约 16.5 亿美元，总额最高约 53 亿美元，双方共同开发并在美欧分享利润。这是当年生物技术领域最大的单资产授权交易之一。2026 年 3 月，二期 ZUPREME-1 公布：493 名超重或肥胖的非糖尿病成人，五个剂量组在 28 周主要终点上全部显著优于安慰剂，到 42 周最高剂量组平均减重 10.7%，安慰剂 1.7%。2026 年 6 月 ADA 年会公布的完整数据显示，恶心发生率 19.6%，安慰剂 6.2%，超过四分之三的胃肠道事件为轻度，因胃肠道事件停药的比例仅 1.5%。罗氏和 Zealand 把这组数据作为"耐受性论点"的核心证据：减重不是最多，但患者留得住。三期 ZUPREME 项目已于 2026 年下半年启动入组，针对 2 型糖尿病人群的 ZUPREME-2 预计 2026 年下半年读出，与罗氏自己的 GLP-1/GIP 双激动剂 CT-388 联用的二期也将于 2026 年启动。

礼来的 eloralintide 走的是选择性胰淀素激动路线，数据比 petrelintide 更强。2025 年 11 月在肥胖周（ObesityWeek）公布并同步刊于《柳叶刀》的二期试验中，263 名无糖尿病的肥胖或超重成人，48 周时各剂量组减重 9.5% 到 20.1%，安慰剂 0.4%（疗效估计）。20.1% 是迄今任何单靶点胰淀素类药物在人体上的最高数字，接近替尔泊肽的水平，而胃肠道不良事件在低剂量组与安慰剂相当。礼来计划启动 eloralintide 单药三期，并同时评估它与替尔泊肽联用的方案。如果替尔泊肽加 eloralintide 的组合成立，礼来将同时拥有"三靶单分子"和"双靶加胰淀素组合"两条通往 30% 的路。

其他重要交易包括：艾伯维（AbbVie）2025 年 3 月从丹麦 Gubra 引进长效胰淀素类似物 GUB014295，首付款 3.5 亿美元，总额最高约 22 亿美元；辉瑞（Pfizer）2025 年 11 月在与诺和诺德的竞购中以约 100 亿美元收购 Metsera，其管线中包括每月一次的胰淀素类似物 MET-233i 和 GLP-1 激动剂 MET-097i。这些交易的估值逻辑是一致的：GLP-1 单药市场将随专利到期和口服小分子而商品化，下一轮溢价在于能与 GLP-1 叠加、又能改善耐受性和减重质量的机制，胰淀素是其中证据最充分的一个。

分子	公司	类型	阶段（2026 年 9 月）	关键数据
cagrilintide	诺和诺德	DACRA，每周一次	三期（RENEW）	68 周 11.8%（REDEFINE 1 单药臂）
CagriSema	诺和诺德	cagrilintide + 司美格鲁肽组合	FDA 审评中	68 周 20.4%
amycretin	诺和诺德	单分子 GLP-1/胰淀素	三期（AMAZE）	36 周 24.3%（早期试验）
NN1213	诺和诺德	选择性胰淀素，每周一次	一期	数据预计 2026 年下半年
petrelintide	Zealand / 罗氏	长效胰淀素类似物	三期（ZUPREME）	42 周 10.7%
eloralintide	礼来	选择性胰淀素，每周一次	二期完成，三期筹备	48 周 20.1%
GUB014295	Gubra / 艾伯维	长效胰淀素类似物	一期	交易总额最高约 22 亿美元
MET-233i	Metsera / 辉瑞	每月一次胰淀素类似物	一期到二期	随 Metsera 被收购

从表里可以看出三种不同的商业逻辑。诺和诺德是防守型叠加，用胰淀素给自己的司美格鲁肽续命，并用 amycretin 准备下一代主力。礼来是补充型叠加，替尔泊肽和瑞他鲁肽已经足够强，eloralintide 的价值在于给不耐受者一个选项、并把"减重质量"这张牌也握在手里。罗氏、艾伯维和辉瑞是后来者的切入型，它们在 GLP-1 单药上已经落后两代，直接押注胰淀素作为差异化入口，再用自己的 GLP-1 类分子（罗氏的 CT-388、辉瑞从 Metsera 得到的 MET-097i）做联用。三种逻辑对应三种不同的估值方式：第一种看它能否守住份额，第二种看边际增量，第三种看能否从零建立一条产品线。把这三种混在一起比较减重百分比，是投资者最常犯的错误之一。

7.6 肌肉保留、骨骼与"减重质量"

胰淀素类药物最重要的差异化主张，是减重的质量而不只是数量。第 6 章讲过，GLP-1 类药物减掉的体重中约 25% 到 40% 是瘦体重。胰淀素类药物的早期身体成分数据普遍显示更高的脂肪流失比例。CagriSema 的 REDEFINE 1 亚组用双能 X 线吸收法测量，显示脂肪与瘦体重的流失比例优于历史上的司美格鲁肽数据；petrelintide 和 eloralintide 的二期也报告了类似方向的身体成分结果。机制上有几种解释。一是胰淀素引起的食欲抑制较少伴随极端的热量赤字，减重更平缓；二是胰淀素可能改善瘦素敏感性，间接影响能量分配；三是降钙素受体激动对骨骼肌可能有直接作用。这些解释都还是假说，需要专门设计的身体成分试验来验证。

现有的身体成分数据可以粗略整理如下，所有数字来自各试验的亚组或早期研究，测量方法和人群不同，仅供方向性参考。

方案	试验	瘦体重占总减重比例	数据性质
司美格鲁肽 2.4 mg	STEP 1 DXA 亚组	约 40%	三期亚组，140 人
替尔泊肽 15 mg	SURMOUNT-1 DXA 亚组	约 25%	三期亚组，160 人
CagriSema	REDEFINE 1 DXA 亚组	低于司美格鲁肽历史数据	三期亚组，公司披露
替尔泊肽 + apitegromab	EMBRACE	瘦体重流失相对减少约 55%	二期，2026 年
petrelintide	ZUPREME-1	公司称脂肪比例较高，未公布具体数字	二期，2026 年

这张表的诚实读法是：胰淀素类药物"更保肌肉"的主张有方向性支持，但没有一项专门以身体成分为主要终点、样本足够大的随机试验。瘦体重下降本身也不等于肌肉功能下降，2025 年以来多项研究显示，减重后肌肉质量虽然下降，但肌肉力量与体重的比值往往改善。真正需要的终点是握力、步速、跌倒和骨折，这些都要在老年人群里随访数年才能得到。

骨骼是另一个双向变量。快速减重本身会降低骨密度，大幅减重的患者髋部骨密度一年可下降 2% 到 4%。降钙素是经典的抗骨吸收激素，理论上 DACRA 类分子可能部分抵消这个损失，这是 cagrilintide 相对选择性胰淀素激动剂的潜在优势。但长期激活降钙素受体对血钙、甲状旁腺功能和骨转换的影响，在人体上没有多年数据。选择性路线的公司把这一点作为安全性论据，DACRA 路线的公司把它作为潜在获益，两者的分歧只有五到十年的长期随访能解决。这又是一个需要时间、而不是需要智力的问题。

从治疗策略看，"减重质量"正在把肥胖药物从单一指标竞争推向多指标竞争。2026 年的行业共识已经不再是"谁减得最多"，而是"在 20% 到 25% 减重的前提下，谁的肌肉保留最好、耐受性最好、给药最方便、心肾获益最明确"。这个转变对胰淀素类分子有利，也让本书第 27 章"从治疗到维护"的论证有了具体的临床对应：一个要终身使用的分子，长期安全性和身体成分比初期效力更重要。

7.7 下一代代谢轴：MariTide、月制剂与 GLP-1 之外的靶点

安进（Amgen）的 MariTide（maridebart cafraglutide）不属于胰淀素类，但它代表了另一种"下一代"思路，值得放在这里对照。它是一个抗体多肽偶联物：一个拮抗 GIP 受体的单克隆抗体，通过连接子挂上两条 GLP-1 受体激动多肽。抗体的长半衰期让整个分子可以每月一次甚至更长间隔注射。2025 年发表于《新英格兰医学杂志》的二期显示，52 周时无糖尿病的肥胖者最高减重约 20%，合并 2 型糖尿病者约 17%，且曲线未平台。安进 2025 到 2026 年启动了包含六项试验的三期 MARITIME 项目，覆盖无糖尿病肥胖（MARITIME-1）、合并糖尿病（MARITIME-2）、心血管结局、睡眠呼吸暂停、肝脏脂肪以及日本人群，还有一项从现有 GLP-1 药物转换到 MariTide 的 MARITIME-SWITCH。三期预计持续到 2027 年初以后。

MariTide 提出了两个对本书重要的问题。第一，它用拮抗 GIP 受体达到了与激动 GIP 受体的替尔泊肽相近的减重，说明 GIP 生理学中还有大片未知，也说明下一代分子的设计空间没有被穷尽。第二，它是抗体，用哺乳动物细胞培养生产，与固相合成的多肽分属完全不同的制造体系。如果月制剂成为主流，多肽 CDMO 的产能故事会受到冲击。诺和诺德 2026 年宣布司美格鲁肽的月制剂项目、Metsera 的月制剂多肽，说明多肽路线也在向长间隔推进，两条路线的竞争将在 2028 到 2030 年见分晓。

月制剂之争还有一个多肽内部的版本。胰淀素类分子的半衰期目前多在一周左右，Metsera 的 MET-233i 通过更强的白蛋白结合把间隔推到一个月，诺和诺德也在探索 cagrilintide 的更长间隔剂型。如果胰淀素和 GLP-1 都能做到月制剂，多肽路线就能在给药便利性上与抗体路线打平，同时保留化学合成在成本和放大上的优势。这个比较在 2028 年前后会有初步答案。

GLP-1 和胰淀素之外，还有几条正在进入临床的代谢轴。成纤维细胞生长因子 21（FGF21）类似物如 Akero 的 efruxifermin 和 89bio 的 pegozafermin 已进入 MASH 三期，机制是直接作用于肝脏和脂肪组织的代谢调节，罗氏 2025 年以约 35 亿美元收购 89bio 就是为了这条线。生长分化因子 15（GDF15）是一种在脑干作用的厌食激素，多家公司在做激动剂。胃泌酸调节素（oxyntomodulin）和 PYY 是另外两个肠道激素，PYY 类似物已经进入与 GLP-1 联用的临床。这些靶点各自单独的减重效力都不如 GLP-1，但它们代表了一个共同方向：肥胖和代谢疾病的药物治疗正在从一两个激素变成一整套内分泌轴的编排。第 6 章的五靶点分子只是这个方向的一种表达，组合疗法和序贯疗法是另外两种。

对本书主线来说，这一章的结论可以归结为一点。胰淀素靶点从 2005 年的商业失败到 2026 年的 190 亿美元交易，靶点本身没有变，胰淀素的序列 1987 年就已知道。变的是三件事：酰化工具让它能每周一针，GLP-1 的成功让肥胖成了可以用药解决的疾病，以及 REDEFINE、ZUPREME 这些累计上万人的试验一年年攒出的数据。分子设计的那部分，AI 已经可以做得很快；后两件事，一件靠市场演化，一件靠时间，都不是算力能解决的。

本章要点

胰淀素是与胰岛素共同分泌的 37 个氨基酸激素，减慢胃排空、抑制餐后胰高血糖素、在脑干产生饱腹信号，天然形式极易聚集，2005 年上市的普兰林肽需每日三针，商业上失败。
胰淀素受体是降钙素受体与 RAMP 蛋白的复合体，因此该领域分子分为同时激活两者的 DACRA（cagrilintide）与选择性胰淀素激动剂（eloralintide、NN1213、petrelintide）两条路线，孰优尚无头对头数据。
CagriSema 在 REDEFINE 1 中 68 周减重 20.4%，REDEFINE 5 头对头比司美格鲁肽多减 6.7 个百分点，但在 REDEFINE 4 中未能证明对替尔泊肽的非劣效，主因是组合方案的耐受性限制。
单分子 GLP-1/胰淀素双激动剂 amycretin 早期试验 36 周减重 24.3%，三期 AMAZE 于 2026 年 2 月启动，最早 2029 年读出。
Petrelintide 42 周减重 10.7%、胃肠道停药率仅 1.5%，罗氏以最高约 53 亿美元的交易引进；eloralintide 48 周减重最高 20.1%，是单靶胰淀素类药物的最高数字。
胰淀素类药物的差异化主张是减重质量，即更高的脂肪流失比例和更好的耐受性，骨骼影响是双向未知变量。
MariTide 用 GIP 受体拮抗抗体加 GLP-1 多肽实现每月一次给药、52 周约 20% 减重，代表抗体路线对多肽路线的竞争。

与定位的关系

对资本定位而言，胰淀素领域约 190 亿美元的交易额说明大型制药公司已经用真金白银投票：GLP-1 单药将商品化，下一轮溢价在于可叠加、更耐受、减重质量更好的机制。判断这些资产价值的关键变量不是二期减重数字，而是三期入组速度和读出时间。Amycretin 和 petrelintide 的三期都在 2026 年启动，读出在 2029 年前后，任何在此之前对它们的估值都是在为"等待"定价。杠铃进攻端持有这些资产的公司（诺和诺德、罗氏、礼来）之所以有溢价，是因为它们同时拥有分子、试验和商业化通道三样东西。本书不构成投资建议。

对事业定位而言，胰淀素分子比 GLP-1 类似物更难合成：37 个氨基酸、一个二硫环、聚集倾向强、需要在中性 pH 下保持溶解。这些特性让胰淀素类药物的工艺放大难度高于司美格鲁肽，对固相合成、二硫键形成、纯化和制剂的工程人才需求更大。如果 CagriSema 在 2026 年四季度获批，cagrilintide 的商业化产能将成为多肽 CDMO 的下一个订单来源。懂这类复杂多肽放大的人，在 2027 到 2030 年会比现在更稀缺。

对个人定位而言，胰淀素类药物是"减重质量"叙事的载体，但截至 2026 年 9 月没有任何一个长效胰淀素类药物获得任何监管机构批准。所有关于肌肉保留和骨骼获益的说法都基于二期亚组数据或机制推测。研究用多肽灰色市场上已经出现所谓 cagrilintide 和 petrelintide，它们没有质量控制、没有剂量指导、没有长期安全数据。本书不构成医疗建议，重申原则：等待随机对照试验和监管批准。

第 7 章 胰淀素、降钙素与下一代代谢轴