第 9 章 大环肽、订书肽与细胞内靶点

本章回答：多肽如何越过细胞膜，去做抗体做不到、小分子够不着的事。

9.1 药物开发剩下的硬骨头

人类基因组编码约 2 万种蛋白质。到 2026 年，被已上市药物有效调控的靶点大约只有 700 到 900 个，其中绝大多数是酶、离子通道和细胞表面受体。剩下的那一大半，业内长期称为"难成药靶点"。它们难在哪里，用两句话就能说清楚。

小分子药物要起作用，通常需要蛋白质表面有一个凹陷的口袋，像锁孔一样把药物含住。酶天生有这样的口袋，因为它要抓住底物。但细胞内大量的调控是通过蛋白质与蛋白质互相贴合完成的，这类界面平均有 1,500 到 3,000 平方埃，形状扁平，没有可以塞进小分子的孔。典型例子是 KRAS 蛋白，它是人类癌症中突变频率最高的癌基因之一，1980 年代就被鉴定出来，之后三十多年里几乎没有一个小分子能有效抓住它，因此被称为"不可成药"的代表。

抗体能贴合扁平界面，亲和力可以做到皮摩尔级别。但抗体分子量约 150 kDa，是一个巨大的蛋白，无法穿过细胞膜。它只能在血液里和细胞表面工作。于是形成了一个空缺：细胞内部的扁平界面，小分子够不着，抗体进不去。

多肽正好落在这个空缺的尺寸上。一个 10 到 15 个残基的分子，分子量 1,000 到 2,000 Da，接触面积足够覆盖一段蛋白界面，体积又比抗体小两个数量级。问题在于，天然的线性多肽在血浆里活不过 30 分钟，会被氨肽酶、羧肽酶和各种内切蛋白酶从两端啃掉，口服生物利用度通常低于 1%，而且因为分子表面裸露着大量极性的酰胺键，它几乎不可能穿过由脂质构成的细胞膜。要把多肽变成能进细胞、能扛住蛋白酶、甚至能口服的药物，必须先改造它的物理形态。这个改造的核心动作就是环化。

9.2 环化的化学：从构象熵到分子变色龙

药物化学里说的大环（macrocycle），通常指环内原子数在 12 个以上、分子量 500 到 2,000 Da 的环状分子。把一条线性肽首尾连起来，或者在两个侧链之间架一座桥，就得到大环肽。这个动作带来四项收益。

第一是亲和力。线性多肽在溶液中像一根柔软的绳子，可以摆出天文数字种构象，只有其中一种能与靶点贴合。结合时分子被迫固定成那一种构象，付出很大的构象熵代价。环化提前把可旋转键锁住，结合时付出的代价小，亲和力往往提高 10 到 100 倍。

第二是蛋白酶抗性。环化之后分子没有自由的氨基端和羧基端，外切酶无从下口。再配合非天然氨基酸和 D 型氨基酸，内切酶的识别位点也一并破坏，半衰期可以从几十分钟拉到几小时甚至更长。

第三是膜穿透。这是最反直觉、也最关键的一项。多肽穿不过膜的原因是主链上的酰胺 N-H 在水里要和水分子结合，进入膜的疏水环境后这些氢键无处安放。解决办法有两条：一是给部分酰胺氮加上甲基（N-甲基化），直接消灭 N-H；二是让分子在进入膜时形成分子内氢键，把极性基团自己藏起来。后一种行为被称为"分子变色龙"，即同一个分子在水相中露出极性面、在膜相中收起极性面。最有力的存在性证明是环孢素 A，一个 11 个残基、7 个 N-甲基化的天然环肽，分子量 1,202 Da，远超小分子成药的经验规则，口服生物利用度却能达到 30% 左右，已经做了四十年的免疫抑制药。它证明了"大分子口服"在物理上是可能的。

第四是选择性。环化后的刚性骨架更能区分同源靶点，这在 RAS 家族、cyclin 家族这类高度相似的蛋白上尤其重要。

代价也清楚。环化把分子推进了"五规则之外"的空间（beyond rule of five），传统的成药性经验规则在这里全部失效，物性预测很不可靠；N-甲基化氨基酸的偶联效率低，合成步数多；环化反应本身容易生成二聚体和寡聚体，纯化困难。这些代价最后都会变成每公斤原料的成本，后面 9.7 节会算。

大自然早就把这条路走通了。除环孢素之外，万古霉素（1,449 Da 的糖肽类大环）、多粘菌素、达托霉素、雷帕霉素都是大环，它们共同的特点是靶点表面扁平或需要多点接触，而小分子在这些靶点上几乎没有成功案例。这不是巧合：微生物之间竞争了几十亿年，被保留下来的化学武器倾向于落在 600 到 1,500 Da 这个尺寸带，因为这个尺寸既能覆盖足够大的界面，又还有机会穿过细胞壁与细胞膜。药物化学在 2010 年后重新回到这个尺寸带，本质上是承认经验规则划定的小分子空间已经被搜得差不多了。

需要提醒的是，"大环等于能口服"是一个常见的误读。真正能口服的大环是少数，它们通常同时满足三个条件：主链 N-H 数量少（一般不超过 3 到 4 个）、极性表面积受控、以及具备构象切换能力。zilucoplan 就是一个环化但不能口服的例子，它每天皮下注射。环化解决的是稳定性和亲和力，口服吸收是一个需要另外付出代价去争取的额外属性。

环化的具体做法有几类。头尾酰胺环化最简单。侧链之间的二硫键是天然产物的常用方案，但在还原性的细胞内环境里不稳定。内酰胺桥更稳。碳氢"订书钉"（hydrocarbon staple）由 Gregory Verdine 在 2000 年前后发展，方法是在螺旋的同一侧引入两个含烯烃侧链的非天然氨基酸，再用烯烃复分解反应把它们焊在一起，把一段 α 螺旋固定住，这类分子叫订书肽（stapled peptide）。双环肽（bicyclic peptide）则由三个半胱氨酸与一个三取代的小分子核心同时反应，形成两个环，代表公司是英国的 Bicycle Therapeutics。

9.3 找分子的机器：展示技术与编码库

设计一个能贴合特定界面的环肽，人力几乎不可能凭想象完成。工业界的做法是造一个巨大的分子库，让靶点自己去挑。关键在于每个分子必须携带自己的"身份证"，这样筛出来之后才知道它是谁。

mRNA 展示是其中化学空间最大的一种。做法是把每条多肽通过嘌呤霉素与编码它的 mRNA 共价连在一起，这样一管溶液里可以同时存在上万亿个"多肽加条形码"的复合体。把靶点固定在磁珠上做几轮富集，洗脱后对 mRNA 测序，就知道哪些序列结合得最牢。真正让这项技术进入药物工业的是东京大学菅裕明开发的柔性核酶（flexizyme），它能把几乎任意结构的非天然氨基酸装到 tRNA 上，从而让核糖体在体外合成含 N-甲基氨基酸、D 型氨基酸和各种非天然侧链的环肽。这一步把库的化学多样性从 20 种天然氨基酸扩展到数百种砌块。

噬菌体展示的原理是把随机多肽序列插入噬菌体外壳蛋白的基因中，让每个噬菌体表面展示一条多肽、内部携带对应的 DNA。它的化学空间受限于核糖体只认 20 种天然氨基酸，但可以用化学后修饰补救。Bicycle Therapeutics 的做法很有代表性：先用噬菌体展示出含三个半胱氨酸的线性肽库，再加入 1,3,5-三(溴甲基)苯这种三取代小分子核心，让三个巯基同时与它反应，一步把线性肽变成双环结构。这样既保留了生物展示的库容量，又获得了化学交联带来的刚性。

DNA 编码库的局限则在另一头。它的化学反应必须与 DNA 兼容，也就是只能在水相、温和条件下进行，能用的反应类型远少于常规有机合成；而且 DNA 标签本身体积巨大，可能干扰结合，筛出来的命中分子在脱掉标签后活性下降是常见现象。行业内部对 DEL 的真实命中率一直有争议，公开发表的成功案例远少于投入。

商业化的代表是日本的 PeptiDream，其平台称为 PDPS。公司口径是约 1 个月内拿到命中分子、成功率超过 95%，这个数字应当按公司宣传打折看待，但合作清单是硬的：与诺华在 2024 年再次扩大合作，首付款 280.3 亿日元（约 1.8 亿美元），里程碑合计可达 4,220 亿日元，方向是把环肽与放射性核素偶联做放射配体疗法；与强生旗下 Janssen 就代谢与心血管靶点的合作，里程碑总额最高 11.5 亿美元；与基因泰克合作做多肽放射性偶联药物。2024 年 12 月诺华启动了首个相关一期试验。一个没有自研上市产品的平台公司，靠卖命中分子和里程碑活了十几年，这本身说明展示技术的输出是有市场价格的。

DNA 编码库走的是另一条路，用化学合成而非生物翻译来建库，每一步反应后给分子接上一段 DNA 标签记录"这里加了什么砌块"。它的化学空间不受核糖体限制，但库容量通常比 mRNA 展示小两到四个数量级。近年的进展是把 DNA 编码与大环化学结合，例如用 DNA 编码的大环肽库找到了中性的 MDM2 与 p53 相互作用抑制剂，也有工作把亲电基团引入编码库，直接筛共价结合的大环。

9.4 两个已经上市的答案

理论讲完，看两个真的卖出了产品的分子。

zilucoplan 来自美国的 Ra Pharmaceuticals，平台名为 ExtremeDiversity，本质是 mRNA 展示。分子是 15 个氨基酸的大环肽，其中 4 个是非天然氨基酸，分子量约 3.5 kDa，靶点是补体 C5，作用是阻止 C5 被切成 C5a 和 C5b，从而阻断补体级联对神经肌肉接头的破坏。C5 这个靶点此前属于抗体的领地，Alexion 的 Soliris 是标准答案。大环肽的差异化在给药方式：每日一次皮下自注射，患者在家用一支小针筒完成，而抗体需要每两周去输液中心静脉滴注。

商业路径很清楚。UCB 在 2019 年 10 月宣布以约 21 亿美元收购 Ra Pharma，2020 年 4 月完成，同时把 ExtremeDiversity 平台并入自己的研发体系。FDA 于 2023 年 10 月批准 Zilbrysq 用于抗乙酰胆碱受体抗体阳性的全身型重症肌无力成人患者，2024 年 4 月起在各国陆续上市。2025 年全年净销售额 2.17 亿欧元，相比 2024 年的约 7,000 万欧元增长约两倍，到 2025 年底覆盖 1,300 多名患者。一个 15 肽在罕见病领域做到两亿欧元级别，并不是巨额收入，但它验证了一条完整路径：展示技术找到分子，非天然氨基酸解决稳定性，大药企用 21 亿美元买走平台和产品。

第二个例子更重要。默沙东的 enlicitide（研发代号 MK-0616）以 mRNA 展示筛到的环肽为起点，再用结构导向的药物化学做了大量改造，包括在分子北侧加内酰胺桥、南侧加 N-苄基酰胺间隔、以及用烯烃复分解形成交联，最终分子量约 1,586 Da，皮摩尔级抑制 PCSK9 与低密度脂蛋白受体的结合。PCSK9 此前只有抗体（evolocumab、alirocumab，每两周或每月皮下注射）和小干扰 RNA（inclisiran，每半年一次）两种答案，都是注射剂。

三期结果扎实。CORALreef Lipids 纳入 2,912 名已在服用他汀的成人，平均年龄 63 岁，按 2 比 1 随机到 20 mg 每日一次口服或安慰剂，24 周时低密度脂蛋白胆固醇相对安慰剂降低约 57%，非高密度脂蛋白胆固醇降低约 53%，载脂蛋白 B 降低约 50%，脂蛋白（a）降低约 28%，严重不良事件发生率 10% 对安慰剂 12%，结果发表于 2026 年 2 月的《新英格兰医学杂志》。CORALreef HeFH 在杂合子家族性高胆固醇血症患者中降幅约 59%。2026 年 7 月，FDA 通过专员国家优先审评券（CNPV）程序批准 Lipfendra 上市，成为全球首个口服 PCSK9 抑制剂。列表价 315 美元每月，约 3,800 美元每年，明显低于注射类 PCSK9 抑制剂的历史定价，意图是走基层医生的放量路线。分析师对峰值销售的估计从 GlobalData 的 2032 年 35 亿美元，到卖方共识的 50 亿美元不等。

两条必须写清楚的保留意见。其一，enlicitide 需要空腹服用，食物会显著抑制吸收，这对长期依从性是真实的摩擦。其二，降低低密度脂蛋白胆固醇是替代终点，是否真的减少心肌梗死与卒中，要等 14,500 人规模的 CORALreef Outcomes 试验读出。在那之前，任何把它称为"取代注射剂"的说法都跑在证据前面。

支付方的算法也值得看一眼。注射用 PCSK9 抑制剂在美国上市初期年费高达 1.4 万美元，经过多轮降价后约 6,000 美元，即便如此，保险公司的事前审批率一度低到让医生放弃开方。inclisiran 靠每半年一次给药和医疗福利端报销找到了一条缝。Lipfendra 的 3,800 美元年费加上口服便利，直接把这个市场从专科医生手里推向基层，这也是分析师给出 35 亿到 50 亿美元峰值预期的原因。对本书关心的问题来说，重要的不是这个数字准不准，而是它意味着一个此前被注射剂限制在数十万人规模的市场，可能扩大到数百万人规模，而每个患者每天要吞下 20 mg 的合成大环肽。

9.5 LUNA18：把环肽送进细胞去打 RAS

zilucoplan 和 enlicitide 的靶点都在细胞外。真正的门槛是细胞内。日本中外制药（Chugai，罗氏集团成员）的 LUNA18（通用名 paluratide）是这方面公开信息最完整的临床分子。

它是一个 11 个残基的富 N-烷基化环肽，作用机制是直接结合 RAS 蛋白的 GDP 结合态，阻止其被激活，属于泛 RAS 抑制剂。与已上市的 KRAS G12C 共价抑制剂不同，它不依赖某一个特定突变位点，在 G12、G13 多种突变以及 KRAS 基因扩增的细胞中都显示活性。动物实验中口服给药后 RAS 信号抑制可维持 24 到 48 小时，并在多种 RAS 突变移植瘤模型中引起肿瘤退缩，与受体酪氨酸激酶抑制剂及 MAPK 通路药物联用有协同。最引人注意的数字是口服生物利用度：在临床前物种中达到 21% 到 47%，而且不需要特殊制剂。对比后面第 10 章会讲的口服司美格鲁肽约 1%，这个差距说明环化与 N-烷基化能把多肽的物性推到什么程度。

RAS 的市场意义需要单独说明。KRAS 突变出现在约 90% 的胰腺导管腺癌、40% 的结直肠癌和 30% 的非小细胞肺癌中。2021 年后获批的 sotorasib 与 adagrasib 只覆盖 G12C 这一种突变，约占 KRAS 突变的 13%，且单药客观缓解率在结直肠癌中只有个位数到十几个百分点，耐药出现得很快。泛 RAS 策略如果成立，覆盖的患者人群会大一个数量级。这也是为什么罗氏、礼来、默沙东、Revolution Medicines 等多家公司同时在这个方向投入，其中环肽路线与小分子胶水路线并行。

临床上，LUNA18 自 2021 年起在实体瘤中进行一期试验（NCT05012618），包括单药与联合西妥昔单抗的队列。2026 年 7 月，团队在《Molecular Cancer Therapeutics》发表了泛 RAS 抑制的完整临床前数据。截至 2026 年 9 月，一期的详细人体疗效数据尚未完整公开，这是评估该分子时最大的信息缺口。

制造环节同样值得看。这类富 N-烷基化的环肽在固相合成上偶联效率差，中外制药改用溶液相的分段组装路线，公开发表的公斤级 GMP 工艺需要 23 到 24 步反应，平均纯度 97%，总收率 31%。把这个数字和 GLP-1 类线性肽的固相合成放在一起对比：一条 31 肽的固相合成大约 60 到 70 步化学操作，但都是高度标准化的循环，工艺成熟；而 23 步的液相路线每一步都是定制化学，单位产能的设备与人力投入完全不同。换句话说，大环肽的产能与 GLP-1 的产能不是同一种产能。

9.6 订书肽的教训与 2026 年的新一波

订书肽是这个领域里期望值与兑现度落差最大的一支。ALRN-6924（sulanemadlin）是第一个进入临床的稳定 α 螺旋订书肽，模拟 p53 的 N 端结构域，同时结合 MDM2 与 MDMX 两个 p53 的内源抑制蛋白，从而在 TP53 野生型的肿瘤中重新激活 p53。它走完了实体瘤与淋巴瘤一期、复发难治 AML 与 MDS 的一期与 1b 期、外周 T 细胞淋巴瘤的 2a 期扩展队列，2026 年还发表了首个儿科研究，22 名患儿入组、20 名接受治疗，最常见的诊断是尤文肉瘤。十余年过去，至今没有获批产品。教训是具体的：把螺旋固定住能提高亲和力与蛋白酶抗性，但细胞内递送效率、脱靶毒性和治疗窗这三件事，订书钉本身解决不了。

2026 年这个领域重新热起来，驱动力不是订书钉，而是"AI 设计加大规模平行合成"的新一代工作流，以及 enlicitide 获批带来的示范效应。几笔交易可以标出价格：

Circle Pharma 的 CID-078 是靶向 cyclin A 与 cyclin B 的 RxL 结合位点的大环，已在实体瘤一期，2026 年 3 月在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了口服 cyclin A/B RxL 抑制剂的优化工作，公司随后融资推进口服 cyclin D1 项目 CID-165。Parabilis Medicines（前身 Fog Pharma）的 FOG-001 直接靶向 β-catenin 与 TCF 的相互作用界面，这是 Wnt 通路中典型的细胞内扁平靶点，目前在一期；据公开报道，公司在 2026 年 6 月完成规模约 6.7 亿美元的 IPO，并与再生元达成价值最高约 23 亿美元的合作，这两个数字来自媒体报道而非公司年报，引用时应标注。

Unnatural Products 的平台描述值得单独看：AI 引导的分子设计、大规模平行合成、以及"直接到生物学"（direct-to-biology）的筛选，即合成粗产物不经纯化直接进细胞实验。这条工作流把每轮设计到数据的周期从数月压到数周，是第 11 章要讲的"设计免费"在大环领域的具体形态。

双环肽这一支的进展在肿瘤偶联方向，Bicycle Therapeutics 的 zelenectide pevedotin 在 2026 年 ASCO 报告了 Duravelo-2 的剂量优化阶段数据，6 mg/m² 用两周停一周被定为最优剂量，与帕博利珠单抗联用在初治转移性尿路上皮癌中的缓解率与已发表的标准治疗数据相当，皮肤反应发生率约为标准治疗的四分之一，周围神经病变约为一半，公司随后把 Duravelo-2 转为随机二期。偶联药物本身属于第 8 章的范围，这里只强调一点：双环骨架的价值主要体现在"小、稳、能被肾清除"，作为导弹头比作为药物本体更有竞争力。

9.7 经济学、瓶颈与判断

大环肽领域最容易被忽略的是原料消耗的算术。注射用的 GLP-1 类药物剂量以毫克每周计，而口服大环肽的剂量以十毫克每天计，两者相差接近两个数量级。

把这张表外推一步。如果 Lipfendra 在 2032 年达到 50 亿美元销售、按 3,800 美元年费和一定折扣估算，对应约 150 万到 200 万患者，仅这一个产品每年就需要 11 到 15 吨原料药。作为参照，全球高端多肽 cGMP 产能在 2026 年的量级是数十吨，且大部分被 GLP-1 占用。口服大环肽是一个与减重无关、但同样吃产能的独立需求来源。这一点在讨论"口服小分子会不会终结多肽产能故事"时必须放进来（见第 20 章）。

做一个明确标注为推演的情景计算。假设到 2032 年，全球有三个口服大环肽产品达到年销售 30 亿美元以上的规模（enlicitide 加两个后继者），每个覆盖 150 万患者，日剂量平均 20 mg，则仅这三个产品的年原料需求为 3 乘以 150 万乘以 7.3 g，约 33 吨。再假设制剂端收率 90%、原料药合成端从粗肽到成品的总收率 40%，则需要的粗肽产能约 90 吨。这个数字与 2026 年全球高端多肽 cGMP 产能的量级相当，意味着口服大环肽如果真的兑现，会再造一个与 GLP-1 同量级的产能需求，而且要求的工艺能力更复杂。反过来，如果口服大环肽在 2028 年前后集中出现安全性或依从性问题，这块需求会整体消失，相关产能投资将成为沉没成本。两种情形的概率现在都不宜给出精确数字，但监控信号是清楚的：CORALreef Outcomes 的读出、以及第二个、第三个口服大环肽是否能复制 enlicitide 的三期结果。

瓶颈有三个。第一是工艺。富 N-甲基化的大环需要液相分段组装或混合路线，步骤长、收率低，能做的 CDMO 远少于能做标准固相合成的。Bachem、PolyPeptide、CordenPharma 以及少数中国公司具备非天然氨基酸与复杂环化的能力，这类产能的稀缺程度高于普通线性肽。第二是物性预测。到 2026 年，没有任何计算方法能可靠预测一个大环的口服吸收，行业实践依然是合成几百到几千个类似物做实测，这是"直接到生物学"工作流兴起的根本原因。第三是知识产权。序列加骨架的组合空间巨大，专利往往写得很窄，绕开的空间比小分子大，这既降低了后来者的门槛，也削弱了先行者的护城河。

三条判断。其一，大环肽不会成为下一个 GLP-1 那样的单一大市场，它会散布在十几个此前无药可用的细胞内靶点上，每个几亿到几十亿美元，合起来可观。其二，enlicitide 的获批是这个领域的分水岭，它证明口服大环能在心血管这种超大适应症上做到与注射抗体相当的疗效，接下来五年会有大量资金追逐"下一个 enlicitide"，估值泡沫与真实进展会同时出现。其三，价值仍然不在筛选平台上。PeptiDream 做了十几年最好的展示平台，市值长期低于单个成功分子的价值，而默沙东用平台起点加自己的药物化学与三期能力拿走了绝大部分收益。找分子的能力正在贬值，把分子做成药并造出来的能力没有。

本章要点

• 细胞内的扁平蛋白界面是小分子够不着、抗体进不去的空缺，大环肽在尺寸上正好填进去。
• 环化带来亲和力、蛋白酶抗性、膜穿透和选择性四项收益，代价是合成步数与纯化难度上升。
• mRNA 展示的库容量达 10 的 12 到 13 次方并可装入非天然氨基酸，是当前化学空间最大的找分子机器，PeptiDream、中外、默沙东都在用。
• zilucoplan 证明大环肽能在抗体的靶点上靠给药便利拿份额，2025 年净销售 2.17 亿欧元。
• enlicitide 于 2026 年 7 月获批，24 周降低低密度脂蛋白胆固醇约 57%，是首个口服 PCSK9 抑制剂，但心血管结局要等 14,500 人的 CORALreef Outcomes。
• LUNA18 在临床前达到 21% 到 47% 的口服生物利用度，公斤级 GMP 工艺需要 23 到 24 步液相反应，说明大环肽的产能是另一套能力。
• 口服大环肽的年原料消耗约为注射 GLP-1 的 50 到 60 倍，是一个独立于减重的多肽产能需求来源。
• 订书肽十余年没有获批产品，说明固定构象解决不了细胞内递送与治疗窗的问题。

与定位的关系

对资本而言，本章给出的是"多肽产能故事的第二条腿"。如果只盯着 GLP-1，口服小分子的替代威胁确实致命（见第 20 章）。但口服大环肽的剂量量级决定了它每个患者消耗的原料是注射肽的几十倍，而且需要 N-甲基化、非天然氨基酸、复杂环化这些更稀缺的工艺能力。判断一家 CDMO 的长期价值，除了看它有多少吨固相合成产能，更要看它能不能做非天然氨基酸和液相分段组装。这是一个当前市场定价不足的区分维度。另一面，展示平台公司本身的投资价值要打折，PeptiDream 的长期股价与其技术地位不匹配，原因是它把最值钱的东西按首付款和里程碑卖掉了。

对事业而言，大环肽把"翻译者"的稀缺性放大了一层。GLP-1 的固相合成放大已经有成熟范式，而一个 11 残基的富 N-烷基化环肽如何从毫克做到公斤，全球能干这件事的工艺化学家以百计。同时懂展示技术输出什么样的分子、又懂这些分子在放大时会在哪一步崩掉的人更少。如果要在这个领域找一个十年不会被自动化吃掉的位置，非天然氨基酸大环的工艺开发是最靠前的选项之一。

对个人而言，本章的内容几乎没有直接的自用价值，反而提供了一个识别噪音的工具。灰色市场上流通的"研究用多肽"绝大多数是线性短肽，既没有环化也没有非天然氨基酸，意味着它们在体内的半衰期以分钟计，口服几乎全部被消化。任何声称某种口服线性多肽补剂能进入细胞发挥作用的说法，都可以用本章的物理常识直接排除。真正能做到口服并进入细胞的多肽，需要 23 步定制化学和一个三期试验来证明，那样的东西不会出现在电商页面上。

资料来源

• A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide, NEJM
• Merck's LIPFENDRA (enlicitide) is the First and Only Once-Daily Oral PCSK9 Inhibitor Approved by the U.S. FDA
• FDA approves first oral PCSK9 inhibitor for managing cholesterol, C&EN
• Discovery Process of Enlicitide, a Highly Engineered Macrocyclic Peptide Therapeutic, J. Med. Chem.
• As FDA makes Lipfendra poster child of CNPV pilot, Merck charts long-term path, Fierce Pharma
• UCB agrees to acquire Ra Pharmaceuticals
• UCB 2025 Full Year Results（ZILBRYSQ 净销售 2.17 亿欧元）
• Zilucoplan: A Newly Approved Macrocyclic Peptide for Treatment of Anti-AChR Positive Myasthenia Gravis
• Antitumor Activity of Orally Available Cyclic Peptide LUNA18 through Direct Pan-RAS Inhibition, Mol Cancer Ther
• Major Progress in the Liquid-Phase Synthesis of N-Alkyl-Rich Cyclic Peptides: Kilogram-Scale GMP Production of LUNA18, OPRD
• Development of Orally Bioavailable Peptides Targeting an Intracellular Protein: From a Hit to a Clinical KRAS Inhibitor, JACS
• PeptiDream Announces Expansion of Peptide Discovery Collaboration with Novartis
• Novartis expands cardiovascular pipeline with $1.8bn macrocycle agreement with Unnatural Products
• Circle Pharma Announces Publication in Journal of Medicinal Chemistry on Oral Cyclin A/B RxL Inhibitors
• A First-in-Pediatric Study of ALRN-6924, Clinical Cancer Research
• Bicycle Therapeutics to Present Initial Duravelo-2 Data at 2026 ASCO Annual Meeting