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第 10 章 口服多肽与递送技术

The Super-Peptide Primer · 12

本章回答：一粒只有 1% 被吸收的药丸，如何改变整条多肽产业链的算术。

10.1 从嘴到血：五道屏障

把一条多肽做成药丸，要连续通过五道关卡，每一道都会吃掉大部分剂量。

第一道是胃酸。胃液 pH 在空腹时为 1.5 到 3.5，多肽的酰胺键在强酸中会水解，某些氨基酸侧链也会发生化学变化。第二道是蛋白酶。胃里有胃蛋白酶，小肠里有胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶和一系列肽酶，人体的整套消化系统本来就是为了把蛋白质拆成氨基酸而进化出来的，一条外来的多肽在其中没有任何豁免权。第三道是黏液层。肠道上皮表面覆盖着厚度 50 到 450 微米的黏液，带负电的糖蛋白网络会捕获带电分子。第四道是上皮细胞屏障。相邻肠上皮细胞之间由紧密连接封住，间隙宽度只有 0.5 到 1 纳米，分子量超过 500 Da 的亲水分子基本无法从细胞之间钻过去；而从细胞内部穿过又需要足够的脂溶性，多肽表面密集的酰胺键使它在这里同样受阻。第五道是肝脏首过代谢，被吸收的分子先经门静脉进肝，一部分在到达体循环前就被清除。

五道关卡叠加的结果是，未经处理的多肽口服生物利用度通常低于 0.1%。这不是工程上的小麻烦，而是四到五个数量级的损失。理解这一点，才能理解为什么"1%"在这个行业里被当作一项重大成就，也才能理解接下来那道算术题为什么对整条产业链如此重要。

这五道屏障有多难，看一段历史就明白。胰岛素在 1921 年被发现，口服胰岛素的尝试几乎从第二年就开始了，一百多年里前赴后继。距离成功最近的一次是以色列公司 Oramed 的 ORMD-0801，采用蛋白酶抑制剂加吸收促进剂的组合，一路做到三期，2023 年 1 月宣布三期未能达到降低糖化血红蛋白的主要终点，公司股价当日腰斩。到 2026 年，全球仍然没有任何一个口服胰岛素产品获批。司美格鲁肽之所以能口服，一部分原因恰恰是它已经被改造成一个高度非天然的分子：Aib 替换抵抗 DPP-4，脂肪二酸侧链让它在被吸收后有足够长的停留时间，使得那被吸收进去的 1% 仍然够用。换句话说，口服的可行性不只取决于递送技术，也取决于分子本身的效价与半衰期是否足以容忍 99% 的损失。

10.2 SNAC 与口服司美格鲁肽的工程学

目前唯一大规模商业化的口服多肽方案，来自一家叫 Emisphere 的公司开发的吸收促进剂 SNAC（中文名沙卡前列酸钠，化学名 8-(2-羟基苯甲酰氨基)辛酸钠）。它的作用机制与直觉不同：它不打开紧密连接，而主要在胃里工作。

具体过程是这样的。片剂在胃壁上局部溶解，大量 SNAC 在片剂周围形成一个高浓度微环境，把局部 pH 从 2 左右提高到 6 以上，胃蛋白酶在这个 pH 下失活，多肽因此免于被降解。同时 SNAC 是一种两亲分子，它能与多肽形成非共价的复合体并插入胃上皮细胞的膜，使多肽以跨细胞的方式被吸收。整个吸收窗口很窄，主要发生在片剂尚未完全崩解的那几十分钟内，位置集中在胃而不是小肠。

这个机制决定了服药条件的苛刻。口服司美格鲁肽必须在早晨空腹服用，用不超过 120 毫升的水送服，服药后至少 30 分钟内不能进食、饮水或服用其他药物。任何食物或额外的水都会稀释局部微环境，让吸收量大幅下降。个体之间的吸收差异也很大，文献报道的变异系数常在 100% 以上。

最终的数字是：口服司美格鲁肽的绝对生物利用度约为 1%，文献给出的区间在 0.4% 到 2% 之间，而皮下注射约为 89%。每片 Rybelsus 或口服 Wegovy 中含 SNAC 300 mg，远超活性成分本身的质量。以 25 mg 规格计算，辅料与药物的质量比约为 12 比 1。

吸收部位还带来一个制剂上的细节。因为吸收几乎全部发生在胃，片剂的硬度、崩解速度和在胃中的停留位置都会直接影响暴露量，而这些参数对生产工艺的波动非常敏感。诺和诺德在专利与工艺文件中对压片压力、颗粒粒径分布有严格规定，这也是仿制企业进入口服剂型的门槛远高于进入注射剂型的原因。中国企业在 2026 年之后面对司美格鲁肽专利到期时，注射剂的仿制难度主要在原料药合成与注射笔，而口服剂的仿制还要额外跨过生物等效性这一关，考虑到口服剂型本身的个体差异高达 100% 以上，做等效试验的样本量与失败风险都会显著上升。

商业结果值得记录。诺和诺德在 2020 年 12 月以约 18 亿美元收购 Emisphere，买的就是 SNAC 这一项技术的完整权利。Rybelsus 于 2019 年 9 月获 FDA 批准用于 2 型糖尿病，规格 3 mg、7 mg、14 mg。2025 年 12 月，25 mg 规格的口服司美格鲁肽以 Wegovy 品牌获批用于体重管理，成为首个口服 GLP-1 减重药，公司公布的 OASIS 4 试验中 64 周平均减重约 16.6%。产品于 2026 年 1 月 5 日在美国上市，首周处方超过 1.8 万张，通过 GoodRx 等渠道的自费价格约每月 149 美元，第一季度销售额 3.55 亿美元，到 2026 年 6 月累计处方超过 300 万张。价格定得比注射剂低得多，诺和诺德 CEO 称这是定价的"合适区间"，意图很明确：用口服剂型守住被口服小分子威胁的基本盘。

Rybelsus 的商业史还包含一个容易被忽略的教训。产品 2019 年上市后销售爬坡缓慢，2021 年全年不到 10 亿美元，原因正是服药条件苛刻加上疗效弱于注射剂。真正让它翻身的是减重适应症和 25 mg 高剂量。而高剂量直接推高了原料消耗，诺和诺德为此在 2021 到 2025 年间投入数十亿美元扩建原料药与灌装产能，并在 2024 年以 165 亿美元通过母基金收购 Catalent 的三处灌装工厂。把这两件事连起来看：口服剂型的商业成功与原料产能的巨额投入是同一件事的两面。

10.3 1% 的算术：这才是本章的重点

1% 的生物利用度不只是一个药代动力学参数，它是整条多肽供应链的放大器。原因很简单：要让同样多的药物进入血液，口服剂型必须投入约 100 倍的原料。

先做一个一致性检验。皮下注射司美格鲁肽每周 2.4 mg，按 89% 的生物利用度计算，每周进入体循环约 2.14 mg。口服 25 mg 每日，按 1% 计算，每日进入体循环 0.25 mg，每周约 1.75 mg。两个数字处于同一量级，说明公开的生物利用度数据与批准剂量互相印证，这条算术是可靠的。

再算原料。

剂型给药频率单次剂量每人每年原料药相对注射
司美格鲁肽注射每周一次2.4 mg约 0.125 g1 倍
司美格鲁肽口服每日一次25 mg约 9.13 g约 73 倍
司美格鲁肽口服（14 mg 糖尿病）每日一次14 mg约 5.11 g约 41 倍

一个口服患者一年消耗的司美格鲁肽原料，相当于 73 个注射患者。把这个倍数放进产能模型，结论会完全改变。下面是一段明确标注为推演的情景计算，假设 2030 年全球使用司美格鲁肽类多肽的人数为 5,000 万（这是一个假设，真实数字取决于支付覆盖与竞争格局）：

情景口服渗透率口服人数年原料需求
全注射0%0约 6.3 吨
基准20%1,000 万约 96 吨
口服主导50%2,500 万约 231 吨

从 6 吨到 231 吨，跨度接近 40 倍，而唯一变化的变量是剂型渗透率。作为参照，2026 年全球高端多肽 cGMP 原料药产能大致在数十吨到一百吨量级，各家 CDMO 宣布的 24 亿美元扩产也要到 2027 到 2028 年才陆续释放。换句话说，口服多肽如果真的成为主流剂型，现有产能连接近都谈不上。

还要再乘一层。固相合成的物料效率极低，文献报道的工艺质量强度（PMI，即每生产 1 公斤产品消耗的物料总质量）在多肽领域常处于 3,000 到 15,000 的区间，主要来自二甲基甲酰胺等溶剂。按 5,000 计算，一个口服患者一年的 9.13 g 原料，背后是约 45 公斤的物料与溶剂流过反应器。5,000 万人中 20% 用口服剂型，对应约 48 万吨物料通量。这是溶剂回收、废液处理和绿色化学在这个行业忽然变成核心议题的原因（见第 13 章）。

成本端的结论则相反，也同样重要。按 2026 年的估算，司美格鲁肽原料药价格区间大致在每公斤 5,000 到 20,000 美元之间并随中国产能释放而下行（此为估算，各方口径差异大）。取每公斤 1 万美元，则一个口服患者一年的原料成本约 91 美元，而自费零售价约每年 1,788 美元，原料占售价约 5%；注射患者一年的原料成本约 1.25 美元，相对 Wegovy 的挂牌价格几乎可以忽略。

两个结论由此产生。第一，原料价格不是定价约束。即便原料药涨价一倍，对终端价格的影响也在个位数百分比以内，这意味着药企在原料采购上的议价重点是供应保障而非单价。第二，吨位是物理约束。产能不足无法靠涨价在短期解决，因为反应器、冻干机和 cGMP 车间的交付周期是 18 到 36 个月。这正是本书核心论点中"物理产能"一项的最直接体现：智力再高，也压缩不了一台 1,000 升固相合成反应器的建造与验证时间。

把小分子放进同一张表，对比更直观。orforglipron 是非肽类小分子，日剂量在 12 mg 到 36 mg 量级，年用量约 4.4 g 到 13 g，看起来与口服司美格鲁肽相当。但制造方式完全不同：小分子由常规有机合成分步反应制得，吨级生产是成熟工业，单位成本通常在每公斤数百到数千美元，且不占用固相合成反应器和多肽专用纯化线。礼来公开表示这是它在供应上的结构性优势。因此同样是"一天一片"，一片里装的是化学合成小分子还是固相合成多肽，对上游产业的意义相差一到两个数量级。这也是本书把口服小分子列为核心论点最大反例的原因。

最后要把这条算术与本书承认的最大反例放在一起看。口服小分子 GLP-1（orforglipron）于 2026 年 4 月获批，日剂量在几十毫克量级，但它由常规有机合成制造，成本比固相合成低一到两个数量级，而且不占用多肽产能。于是口服化这件事对多肽制造业有两个完全相反的方向：口服多肽是产能的放大器，口服小分子是产能的替代者。2026 到 2030 年间这两股力量谁更强，是判断多肽 CDMO 长期价值的头号变量。

10.4 促进剂家族与下一代口服装置

SNAC 不是唯一的答案，但目前是最成功的。整理一下这个工具箱。

路线机制代表产品或公司达到的生物利用度
SNAC局部升 pH，跨细胞吸收口服司美格鲁肽约 1%
中链脂肪酸 C10瞬时打开紧密连接Mycapssa 口服奥曲肽约 0.5% 到 1%
胆盐与表面活性剂扰动膜，增加流动性多个临床前项目通常低于 1%
肠溶包衣加酶抑制剂避开胃酸，抑制胰蛋白酶多家小公司差异大
机器人胶囊机械注射进肠壁Rani Therapeutics报道可接近皮下

渗透促进剂还有一个长期悬而未决的安全性问题。打开紧密连接意味着在一段时间内，肠道对其他分子的通透性也提高了，理论上包括细菌内毒素和食物大分子。监管机构因此要求长期用药的产品提供慢性给药的安全性数据。SNAC 的优势之一是它主要在胃里通过跨细胞途径起作用，而不是持续撬开紧密连接，这也是它能通过长期用药审评的重要原因。评估任何一个新的促进剂时，应当先问它是跨细胞还是细胞旁路机制，以及有没有六个月以上的动物与人体安全性数据。

Mycapssa 是第二个获批的口服多肽，2020 年 6 月 FDA 批准用于肢端肥大症，活性成分奥曲肽是一个 8 肽，采用 Chiasma 的瞬时渗透促进剂技术，本质是中链脂肪酸加油性混悬体系。它的商业结果不算好，Chiasma 后来被 Amryt 收购，交易规模约 2.66 亿美元。这个对比很能说明问题：同样的技术难度，用在肢端肥大症这种数万人的适应症上，商业价值远不及用在数千万人的代谢病上。技术本身不决定价值，适应症规模决定价值。

装置路线是另一条思路，代表是加州的 Rani Therapeutics。它的 RaniPill 是一个可吞服的胶囊，外层在胃中不溶，进入小肠后 pH 触发内部化学反应产生气体，把一根由药物本身压制成的可溶微针推入肠壁。肠壁没有痛觉神经，患者无感。因为药物直接进入肠壁血管，绕过了所有吸收屏障，理论生物利用度可以接近注射。公司公布的 RT-114 一期 1a 数据称口服暴露量超过同剂量皮下注射。商业进展包括 2025 年 10 月与中外制药达成最高 10.85 亿美元的许可协议，2026 年 1 月与 ProGen 在澳大利亚启动每周一次口服 GLP-1/GLP-2 胶囊的一期，2026 年 7 月与中国的派格生物就口服减重药合作。同类公司还有 Biora Therapeutics 的 BioJet 可吞服自动注射装置。

对装置路线要保持两点清醒。其一，机械装置进入消化道涉及肠穿孔等风险，监管路径比单纯的制剂改良长。其二，即便生物利用度做到接近 100%，它解决的是患者便利性，并不减少原料消耗；真正省原料的是提高生物利用度，而真正增加原料消耗的是低生物利用度的口服剂型。从供应链角度看，Rani 路线如果成功，反而会压低多肽原料的吨位需求。

10.5 长效化：从每周一次到每月一次

递送的另一个维度是时间。半衰期工程学在第 5 章讲过基础，这里关注它对产业形态的影响。

天然 GLP-1 的半衰期只有 1.5 到 2 分钟，因为二肽基肽酶 4（DPP-4）会迅速切掉它的 N 端。利拉鲁肽通过在赖氨酸侧链接一条 16 碳脂肪酸，使分子在血液中可逆地结合白蛋白，半衰期延长到 13 小时，做到每日一次。司美格鲁肽把脂肪酸换成 18 碳二酸并加入亲水间隔臂，同时把第 8 位氨基酸换成对 DPP-4 不敏感的 Aib，半衰期延长到约 165 小时，做到每周一次。这是同一类化学修饰在二十年里把给药频率从每日降到每周的完整路径。

再往下是每月一次。目前进展最快的是安进的 MariTide（maridebart cafraglutide），结构上不是纯多肽，而是一个抗 GIP 受体的单克隆抗体，通过氨基酸连接子挂上两条 GLP-1 受体激动肽。抗体的长半衰期把整个分子的作用时间拉到数周，实现每月一次皮下注射。二期数据显示 52 周体重下降最高约 20%，2026 年公司有六项三期试验同时进行，其中包括从竞品转换的患者队列，并在三期方案中加入剂量滴定以减轻恶心。诺和诺德的胰淀素类似物 NN1213 也采用脂肪二酸偶联做到每周一次，更长效的版本在早期。

长效化真正要解决的问题是停药率。多项真实世界研究显示，GLP-1 减重药在开始治疗后一年内的停药比例在一半上下，原因包括胃肠道反应、费用、以及注射本身的心理门槛。如果每月一次能把一年留存率提高十几个百分点，其商业价值远超过疗效上多出的一两个百分点。这也是安进在 MariTide 上押注的核心逻辑，以及诺和诺德与礼来都在推进更长效制剂的原因。需要同时记住的是风险方向：单次剂量越大、清除越慢，一旦出现严重不良反应，撤药的窗口就越长。监管机构对每月一次剂型的安全性数据要求会相应提高。

每月一次对产业链的含义需要拆开看。给药次数减少并不意味着原料减少，MariTide 的月剂量在数百毫克量级，年用量达克级，与口服司美格鲁肽处于同一量级。但关键差别在于制造路线：抗体骨架由哺乳动物细胞培养生产，多肽部分由化学合成生产，然后偶联。这意味着长效化的一条主流路线会把产能需求从固相合成反应器转移到生物反应器，从瑞士和中国的多肽 CDMO 转移到 Lonza、三星生物这样的生物药 CDMO。对本书关心的产能故事来说，这是一个需要持续监控的分流点。

10.6 器械路线：微针、植入与泵

微针贴片的逻辑是绕过角质层把药物送进真皮。技术上分为可溶微针（药物压在针体内，插入后溶解）、涂层微针和空心微针。它的限制是载药量：一个 1 平方厘米的贴片通常只能装载 1 mg 级别的药物，个别可到数毫克。这意味着微针天然适合低剂量多肽，比如降钙素、特立帕肽、胰高血糖素、以及某些疫苗抗原。司美格鲁肽每周 2.4 mg 处于可行性的边缘，而口服剂量级别的 25 mg 完全不可能。此外多肽在干燥固化过程中的构象稳定性、贴片的冷链要求和贴敷时间都是工程问题。这个领域历史上最著名的失败是 Zosano，其偏头痛微针产品在制造与稳定性问题上反复受挫，公司最终清算。判断是：微针在多肽领域会是小众解法，不会改变产能格局。

植入剂的逻辑相反，用一个米粒大小的储库缓慢释放数月。历史教训必须先讲：Intarcia 的 ITCA 650 是一个皮下渗透泵，可持续释放艾塞那肽 6 到 12 个月，公司融资超过 10 亿美元，2017 年与 2020 年两次被 FDA 拒绝，问题出在生产一致性与临床数据，公司最终破产。这是递送技术领域最昂贵的一次失败。

植入剂的制造也是一套独立的能力。它需要把多肽与可降解高分子（通常是聚乳酸羟基乙酸共聚物一类材料）在无菌条件下复合成形，并保证数月内的释放曲线可重复。多肽在高分子基质中会遇到酸性降解产物导致的化学不稳定，这是历史上多个缓释多肽产品失败的技术原因。已经商业化的参照物是亮丙瑞林与曲普瑞林的缓释微球，做了三十年，工艺壁垒至今很高，全球能稳定供货的厂家不超过十家。把司美格鲁肽做成半年一次的植入体，难度不低于此。

2026 年重启这条路线的是 Vivani Medical。其 NPM-139 是一个微型超长效司美格鲁肽植入体，设计目标是一次植入维持半年。公司在完成 LIBERATE-1 早期研究后，于 2026 年 6 月获得监管许可启动一期试验 SLIM-1，并在 2026 年 7 月与诺和诺德签署评估协议。如果成立，半年一次的植入在依从性上的优势极大，因为 GLP-1 减重药最大的现实问题正是一年内停药率高。从产能角度，植入剂需要的是缓释高分子材料与精密装配能力，多肽原料本身的年用量与注射剂型接近，不会成为新的吨位来源。

10.7 递送生意的价值分配

最后回答一个投资角度的问题：做递送技术的公司赚到钱了吗。

历史记录并不乐观。Emisphere 用二十多年开发 SNAC，期间多次接近破产，最终价值在 2020 年被诺和诺德以 18 亿美元实现，而这笔钱的前提是诺和诺德已经拥有司美格鲁肽这个分子并做完了三期。Chiasma 把奥曲肽做成了全球第一个口服生长抑素类似物，最终以约 2.66 亿美元被并购。Intarcia 融了十亿美元归零。相比之下，诺和诺德靠口服司美格鲁肽在 2026 年一个季度就做了 3.55 亿美元。

规律是清楚的：递送技术是分子的一个属性，不是一门独立的生意。它的价值只有在与一个已经被证明有效、且市场足够大的分子结合之后才会显现，而那时候议价权在分子的所有者手里。这一条对 2026 年这一批新的口服平台公司同样适用。Rani Therapeutics 与中外制药的 10.85 亿美元协议听起来很大，但其中绝大部分是里程碑，真实到手的现金远低于此。

中国产业链在这条线上的位置需要单独点出。口服剂型带来的吨位需求，受益最直接的是能够大规模、低成本生产原料药并完成海外备案的企业。圣诺生物的司美格鲁肽与利拉鲁肽已完成美国 DMF 备案，2026 年上半年多肽原料药收入 3.45 亿元人民币、同比增长 82.7%；诺泰生物与一家欧洲大型制药公司签订约 1.02 亿美元的 7 年 cGMP 高级中间体供应协议；翰宇药业与海外客户签订 2.19 亿元人民币的 GLP-1 原料药合同。这些合同的共同点是长周期、指定品种、有备案门槛，与单纯的价格竞争不同。若口服剂型渗透率上升，这类合同的吨位条款会被重新谈判，具备多品种与合规能力的企业议价空间更大（见第 16 章）。

由此得到三条判断。其一，递送平台公司作为独立标的的风险回报不佳，除非它同时持有一个自有分子的完整权利。其二，真正从口服化中受益的是拥有大适应症分子的药企，以及能承接放大后原料需求的制造端。其三，对于 CDMO 而言，剂型的变化比分子的变化更值得跟踪：同一个司美格鲁肽，从注射改成口服，带来的原料需求变化是 73 倍，而任何一个新分子的获批都很难在短期带来同等量级的需求变动。

本章要点

与定位的关系

对资本而言，本章提供了一个比"GLP-1 会不会继续增长"更精确的跟踪变量：口服多肽剂型的渗透率。持有多肽 CDMO 的多头逻辑，本质上是在赌口服多肽的渗透率上升快于口服小分子的替代速度。这个变量每个季度都有可观测的数据，包括口服 Wegovy 的处方量、orforglipron 的处方量、以及两者的价格走向。如果口服多肽处方持续上量而小分子受限于疗效或耐受性，产能紧张会比市场预期更久；反之，如果小分子在 2027 到 2028 年拿下主流减重市场，那么多肽产能的故事只剩下多靶点、偶联药物和大环肽这些小分子做不到的领域。本书不给目标价，但这条二元判断可以直接转化为仓位规则。

对事业而言，口服化把制剂科学家和工艺化学家的价值同时抬高了。口服多肽片剂涉及微环境 pH 控制、崩解速度、辅料与药物的比例、以及极高的批间一致性要求，这是与注射剂完全不同的一套知识。同时，73 倍的原料放大意味着同一个分子的商业化生产规模要提升一到两个数量级，放大过程中的每一个工程问题都会被放大。懂固相合成放大、又懂口服固体制剂的人，在 2026 到 2030 年是市场上最紧缺的组合之一。

对个人而言，本章的实际含义是：便利性会继续提高，但每一次便利性的提高都要付出代价。口服剂型的代价是严格的空腹条件和更大的个体差异；每月一次的代价是单次剂量更高、不良反应出现后无法迅速撤药；植入剂的代价是取出需要一次小手术。这些代价在营销材料里通常被弱化。跟随随机对照试验的原则在这里同样适用：应当关注的是同一分子不同剂型的头对头数据，而不是"口服"这两个字本身。本书不构成医疗建议。

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