第 11 章 AI 从头设计：从 RFdiffusion 到迷你蛋白

本章回答：AI 现在真的能设计出什么样的多肽与蛋白，以及它还不能做什么。

11.1 三件不同的事：预测、生成、评分

公众讨论里的"AI 设计蛋白质"其实是三件独立的事，它们的成熟度差别很大，混为一谈是大部分误判的来源。

第一件是预测。给定一条氨基酸序列，算出它折叠成什么三维形状。这是 AlphaFold2 在 2020 年的 CASP14 竞赛上解决到接近实验精度的问题。第二件是生成。给定一个目标，例如"造一个能贴住这块蛋白表面的新分子"，直接产出自然界不存在的序列与结构。这是 RFdiffusion 一类扩散模型在 2023 年之后做的事。第三件是评分。给定一个候选分子，预测它的亲和力、稳定性、溶解度、免疫原性、口服吸收和体内半衰期。这一件至今做得最差，而它恰恰是决定一个分子能不能成药的关键。

用一个类比：预测像是看懂一门语言，生成像是用这门语言写新句子，评分则是判断这句话在真实社交场合会不会被接受。前两件已经做得很好，第三件还停留在初级阶段。类比到此为止，回到机制：前两件之所以能被解决，是因为蛋白质数据银行（PDB）里有超过 20 万个实验解析的结构，加上数亿条序列，构成了足够大的监督信号；第三件之所以难，是因为亲和力、毒性、药代这些数据分散在各家药企内部，公开数据量小、口径不一、且大量阴性结果从未被记录。

把数据规模摆出来更清楚。蛋白质数据银行到 2026 年收录约 23 万个实验解析的结构，UniProt 的序列条目超过 2.5 亿条，宏基因组测序又贡献了数十亿条序列片段。相比之下，公开的蛋白质与配体结合亲和力数据库量级在百万条，且测定条件五花八门；公开的人体药代数据以千计；公开的免疫原性数据更少，而且几乎都是阴性样本缺失的。数据量差了三到五个数量级，能力差距就出现在那里。这条规律对本书的核心论点是直接支撑：智力的提升不能凭空造出不存在的数据，而缺数据的那几项恰好是决定药物成败的那几项。

11.2 预测层：AlphaFold 3 与它的商品化

AlphaFold 3 于 2024 年 5 月 8 日由 Google DeepMind 与 Isomorphic Labs 共同发布。相比只处理蛋白质单链与复合物的第二代，它能预测蛋白质与 DNA、RNA、配体、离子以及翻译后修饰的共同结构，官方宣称在蛋白质与其他分子的相互作用上比既有方法至少提高 50% 的准确度，在小分子结合姿态上优于传统对接程序。代码与权重在 2024 年 11 月按申请开放给非商业用途，2025 年 2 月进一步公开，商业使用限制保留。

AlphaFold2 的社会影响需要用数字记录，因为它是"设计趋近免费"最早也最彻底的一次演示。DeepMind 与欧洲生物信息研究所在 2021 到 2022 年间发布了覆盖超过 2 亿个蛋白的结构预测数据库，免费开放，使用者超过两百万。在此之前，解析一个蛋白结构平均需要数月到数年、花费数万到数十万美元。一项曾经构成博士学位主体工作量的任务，变成了一次网页查询。同时必须写下另一半事实：到 2026 年，没有任何一个药物因为 AlphaFold 而获批。结构预测缩短的是研究周期的前端，而药物开发的时间成本主要在后端。

限制同样清楚，而且在药物发现场景中很致命。第一，对与训练集相似度低的样本，准确度明显下降，而新药研发关心的恰恰是新颖靶点。第二，它只能处理有限的辅因子和修饰类型，人类蛋白质组中相当一部分结构因为缺少糖基化等修饰而不完整。第三，它给出的是一个静态构象，而蛋白质的功能往往取决于构象之间的切换，别构调节、隐藏口袋、无序区域这些最有药物开发价值的现象，静态预测看不到。第四，模型会自信地输出错误结构，置信度指标只是部分可靠的护栏。

结构预测的商品化速度是本章最值得注意的信号之一。2020 年 AlphaFold2 出现时，这被视为几十年一遇的成果；到 2026 年，能做结构预测的开源模型已经有一批，包括 OpenFold、ESMFold、Boltz 系列、Chai-1 等，其中多个以宽松许可发布，任何研究组都可以免费使用。Boltz-2 在 2025 年公布时宣称在结合亲和力预测上接近自由能微扰计算的精度，而速度快约 1,000 倍。一项能力从"世界级突破"到"开源标配"用了不到五年。

同期发生的组织变动值得记录：2026 年，Google 解散了 AlphaFold 团队，成员大部分调往 Gemini，一部分转入 Isomorphic Labs 或离职。Isomorphic Labs 在 2026 年据报道完成约 21 亿美元融资，并宣布新的药物设计引擎，称相对 AlphaFold 3 在设计准确度上提高约一倍。把这两件事放在一起读：预测本身不再是生意，作为药物公司的内部能力才是。

11.3 生成层：扩散模型与迷你蛋白

生成式蛋白设计的主流工作流由三个模块串成，2026 年几乎所有团队都在用它的变体。

第一步用扩散模型生成骨架。RFdiffusion 由华盛顿大学 David Baker 实验室在 2023 年发布，做法是把图像生成里的去噪扩散过程搬到蛋白质主链坐标上：从随机噪声出发，逐步去噪，最终得到一段物理上合理的三维骨架，并可以约束它必须贴合给定靶点的某个表位。第二步用 ProteinMPNN 之类的逆折叠模型，为这个骨架填上最可能折叠成它的氨基酸序列。第三步用 AlphaFold2 或同类模型对候选序列做正向预测，只保留预测结构与设计目标高度吻合、且置信度高的少数候选，再送去湿实验。

还有一类方法值得一提，叫幻觉法（hallucination）。做法是反过来用结构预测模型：给它一条随机序列，让它预测结构，再用梯度或蒙特卡洛的方式不断修改序列，直到预测出的结构满足设定目标。这条路线在扩散模型出现之前是主流，现在仍用于一些难以用骨架约束描述的任务。它的缺点是容易生成"模型自己相信、实验不认"的序列，也就是把预测模型的偏差当成了设计目标，这个失效模式在评估任何一家公司的输出时都应当被问到。

这条工作流最适合的产物是迷你蛋白（miniprotein），通常 50 到 80 个氨基酸，含两到三段 α 螺旋，结构刚性强、稳定性高、可以化学合成或微生物表达。它比抗体小 20 倍，能进入组织和肿瘤更深的位置；比传统多肽刚性强，亲和力可以做到纳摩尔甚至皮摩尔。AI Proteins 是这个方向的代表公司，完成 4,150 万美元 A 轮融资，与百时美施贵宝的合作总额最高 4 亿美元。

多肽和迷你蛋白在这条工作流上比抗体和小分子更占便宜，原因有三。其一，设计变量是离散的氨基酸序列，模型天然擅长离散序列生成，而小分子的化学空间是连续且受合成可行性约束的。其二，分子小，结构预测的置信度高，模型犯错的空间小。其三，从设计到实物只需要一次固相合成，几天就能拿到几十条肽做测试，而抗体需要构建表达载体、转染、纯化，周期以周计。设计与实验的循环越短，模型的价值越大。这是第 3 章"多肽是 AI 原生模态"这一判断在工程层面的具体含义。

2024 年的诺贝尔化学奖把这条线的地位固定下来：一半授予 David Baker 表彰计算蛋白设计，另一半授予 Demis Hassabis 与 John Jumper 表彰结构预测。这是一个关于智力端能力的明确信号。

对多肽而言更相关的进展是把生成模型用到大环上。Baker 实验室在 2025 年于《自然》发表的工作，用类似方法从头设计能高亲和力结合给定蛋白的大环肽，环大小在 7 到 14 个残基之间，通过化学合成验证，并用晶体结构确认设计与实测吻合。这件事的意义在于把第 9 章讲的展示技术与计算生成接到了一起：展示技术的库容量是 10 的 12 次方但化学空间受限于可翻译的砌块，计算生成的空间没有上限但受限于验证通量，两者互补。

11.4 湿实验验证率：最容易注水的数字

这个领域所有宣传的成色，都取决于一个问题：设计出来的分子，有多少比例在实验室里真的有活性。回答这个问题必须先厘清分母。

传统的定向进化或展示筛选，命中率通常用"筛了多少个分子得到多少个结合物"来算，分母是 10 的 10 次方量级，命中率的绝对值极低但绝对数量足够。生成式设计的命中率则是用"合成并测试了多少个设计得到多少个结合物"来算，分母通常是几十到几百。两种口径的数字不能直接比较，而公司宣传中经常混用。

公开可核查的几个数据点如下。RFdiffusion 最初发表时，从头设计的结合蛋白在不同靶点上的实验成功率差别很大，从不足 1% 到十几个百分点，且高成功率通常出现在表位明确、表面有疏水凹陷的"容易"靶点上。Chai Discovery 在 2025 年 6 月发布 Chai-2 时宣称，在从头抗体设计上达到约 16% 的命中率，相比此前普遍报道的千分之一量级提高约两个数量级，并在测试的靶点中有相当比例至少得到一个结合物。2026 年该公司在融资材料中提到"抗体设计效率提高 150 倍"的说法。这些数字大概率是真实的，但需要三层折扣。

第一层，"结合"不等于"有功能"。设计出一个能贴住靶点的分子，与设计出一个能阻断特定通路、或激动某个受体的分子，难度差一个数量级。多数公开的成功案例报告的是结合亲和力，而不是功能活性。第二层，"有功能"不等于"可开发"。溶解度、聚集倾向、化学稳定性、生产表达量、免疫原性，每一项都可能在后期把分子淘汰掉。行业经验是从苗头分子到临床候选的淘汰率超过 95%，AI 目前主要加速的是苗头阶段。第三层，"可开发"不等于"临床有效"。到 2026 年，至少有 15 个临床阶段的多肽由 AI 或机器学习方法识别或显著优化，但还没有任何一个完全由生成模型从头设计的分子获批上市。首个被广泛宣传的 AI 设计小分子在 2023 年进入二期后未能达到预期，这提醒人们设计环节的加速不会自动传导到临床成功率。

两个可以核查的成功案例值得记住。2020 年，Baker 实验室设计的迷你蛋白 LCB1 能以皮摩尔亲和力结合新冠病毒刺突蛋白的受体结合域，在小鼠实验中显示保护作用，从设计到验证不到几个月，这是从头设计蛋白第一次在真实公共卫生事件中给出有意义的答案。2025 年，同一实验室发表用生成模型设计的迷你蛋白，能中和眼镜蛇毒素中的三指毒素，在小鼠攻毒模型中提供保护。这两个案例的共同点是靶点表面清楚、需要的功能就是"结合并阻断"、且终点在动物层面可快速判定。它们准确地界定了当前能力的适用范围。

需要区分两种"AI 参与"。一种是识别或生成了全新的分子骨架，另一种是对已有分子做优化，例如把一条天然多肽的半衰期从 2 分钟延长到几十小时、或把亲和力提高十倍。共享事实表里那 15 个以上临床阶段多肽，绝大多数属于后一类。这不是贬低，优化恰恰是目前商业价值最确定的应用，礼来、诺和诺德、安进内部都有规模不小的团队在做。但在阅读公司材料时，把"AI 识别"与"AI 优化"区分开，能避免高估技术成熟度。

评估任何一家公司时应当问的是：测试了多少个设计，分母是多少，是不是前瞻性盲测，有没有第三方重复，功能活性如何，以及失败的项目是什么。能痛快回答这六个问题的公司，比宣传命中率的公司可信得多。

11.5 玩家地图与 2026 年的价格

读这张表要注意两件事。第一，除 Generate 之外，表中所有金额都是私募融资或合作的名义总额，其中合作金额的绝大部分是里程碑，只有在分子推进到特定阶段才会兑现，历史经验是此类合作总额的实际兑现比例常低于两成。第二，这些资金的用途结构在 2026 年发生了明显变化：越来越大的比例投向自动化湿实验室、蛋白表达与纯化产线、以及自有数据生产，而不是算力与模型研发。Xaira 把相当部分资金投入实验平台，Unnatural Products 强调大规模平行合成，这都是同一个方向。资本正在为数据和实验通量定价，而不是为模型定价。

Generate Biomedicines 的上市过程是这一年最有信息量的事件。公司由 Flagship 孵化，核心模型 Chroma 是一个蛋白生成扩散模型，主要资产 GB-0895 是一个针对 TSLP 的抗体，已进入重度哮喘三期。2026 年 2 月 4 日递交招股书，2 月 23 日定出约 22 亿美元的目标估值，2 月 26 日按每股 16 美元定价募资 4 亿美元，2 月 27 日挂牌首日破发。6 月英伟达参与投资。8 月约 1.03 亿股解禁，股价单日下跌约 20%。

这条曲线说明了一件事：公开市场对"AI 设计平台"这个故事本身给的溢价有限，定价锚定的是那个进入三期的抗体，而不是模型。这与本书核心论点一致，也与第 25 章要展开的推演一致。

中国的玩家不能略过。晶泰科技（XtalPi）以计算化学与自动化实验室为主业，2024 年在香港上市；百图生科（BioMap）由李彦宏与刘维发起，主打生命科学大模型并与多家跨国药企合作；深势科技在分子模拟方向有较强积累；华为、腾讯、字节跳动均发布过蛋白结构或分子生成模型。中国团队在算法上与国际前沿的差距不大，真正的差距在两处：一是自有的高质量实验数据积累，二是把设计结果推进到国际多中心临床的能力。这两处恰好又是本书认为不会被智力压掉的部分，因此对中国的 AI 制药公司而言，与有临床能力的药企长期绑定，比继续堆模型参数更重要。

蛋白语言模型是另一条技术路线。它不预测结构，而是把数亿条蛋白序列当作语言来训练，学习氨基酸之间的统计规律，代表是 Meta 的 ESM 系列与后续由原团队成立的 EvolutionaryScale 推出的 ESM3。ESM3 最有名的展示是生成了一个与已知绿色荧光蛋白序列相似度约 58% 的全新荧光蛋白，作者称这相当于跨越了自然演化数亿年的距离。这条路线的价值在于它不需要结构数据，可以直接在序列层面做生成和优化，对多肽这种以序列为主要设计变量的模态尤其合适。

11.6 能做与不能做

免疫原性为什么特别难，值得解释一下，因为它是多肽药物失败的常见原因。人体免疫系统识别外来蛋白依赖 T 细胞表位的呈递，而呈递取决于个体的 HLA 基因型，人群中 HLA 有数千种变体。这意味着同一个分子在不同人身上的免疫反应可能完全不同，而任何模型能拿到的训练数据都来自有限人群的有限观察。更麻烦的是，抗药抗体往往在给药数月后才出现，等到发现时已经进入临床后期。非天然氨基酸和 D 型氨基酸可以降低风险，但无法消除。到目前为止，最可靠的做法仍然是做实验和长期随访，而不是预测。

三条最需要记住的边界。其一，AI 擅长的是"给定一个明确的物理目标，在巨大空间里搜索"。当目标能被写成几何与能量的形式，例如贴合一块指定表面，模型表现很好；当目标是"在人体里安全有效"这种无法形式化的东西，模型没有着力点。其二，数据决定边界。结构数据公开且量大，所以结构预测被解决；药代与毒性数据封闭且稀少，所以这两项落后。这意味着掌握人体数据的一方在长期竞争中位置更好，这正是本书四大不可压缩资产中"人体数据"一项的技术解释。其三，湿实验通量是真实瓶颈。生成一万个设计只要几小时，合成并测试一万个分子要几个月和数百万美元。这也是"大规模平行合成加直接到生物学"这套实验工程在 2026 年比模型本身更被看重的原因。

还有一个常被忽略的边界：模型无法告诉你该做哪个靶点。选靶点是一个因果生物学问题，需要人类遗传学证据、疾病机制理解和对既往失败的判断，而这些无法从序列与结构数据中推出。过去二十年里最昂贵的失败，例如阿尔茨海默病领域的一系列淀粉样蛋白项目，错的都不是分子设计而是靶点假设。生成模型只会让错误的靶点更快地拿到漂亮的分子。

11.7 设计免费之后

如果把上面的事实压缩成一句话：设计一个能结合给定靶点的多肽或迷你蛋白，成本正在快速趋近于零，而把它变成药的成本几乎没变。

把成本曲线量化一次。传统路径上，从靶点确认到得到一个可优化的苗头分子，行业经验值是 18 到 30 个月、500 万到 3,000 万美元，主要花在高通量筛选与后续化学优化上。2026 年用生成模型加大规模平行合成，同样的产出在顺利的情况下可以压到 3 到 9 个月、50 万到 300 万美元，其中绝大部分成本已经转移到合成与测定这些物理环节。再往前看，如果实验自动化继续降本，苗头发现的成本会继续下降，但三期临床的 2 亿到 10 亿美元与 4 到 8 年时间不会因此改变。整个研发成本结构里，被压缩的那一段本来就只占个位数百分比。这是本书杠铃策略的算术基础。

这对平台公司意味着两条活路，没有第三条。第一条是变成药企，用自己的模型产出管线，承担临床风险，用临床数据兑现价值。Generate Biomedicines 走的就是这条，它的估值锚在三期资产上。第二条是变成工具与数据的供应方，把模型能力打包卖给药企，收取首付与里程碑，Profluent 与礼来 22.5 亿美元的合作、Chai 与礼来的合作属于这一类。留在中间、既不承担临床风险又只提供已被开源追上的能力的公司，会被压缩掉。

开源的压力是真实的。RFdiffusion、ProteinMPNN、ESMFold、Boltz 系列都可以免费下载，一个有几十张显卡的研究组能在几周内搭起一条完整工作流。任何以"我们有更好的模型"为唯一卖点的估值，都在与开源社区的迭代速度赛跑，而后者过去五年的速度是每 12 到 18 个月把一项前沿能力变成公共品。

一个具体的时间刻度可以说明开源的速度。AlphaFold2 在 2021 年 7 月开源，OpenFold 的复现版本在约一年后发布；AlphaFold 3 在 2024 年 5 月发布且当时不开源，社区的对标模型 Boltz-1 在同年底就以宽松许可发布，Chai-1 也在几个月内开放权重。留给闭源模型的领先窗口，从 AlphaFold2 时代的约 12 个月压缩到 AlphaFold 3 时代的约 6 个月。任何一家公司如果把商业模式建立在模型领先之上，必须假设这个窗口还会继续缩短。

最后给一份尽职调查问题清单，适用于任何声称做 AI 药物设计的公司：模型是自研还是微调开源；湿实验的年通量是多少个分子；命中率的分母与定义；设计的分子有没有做过前瞻性盲测；有没有分子进入临床，处于哪一期；哪些项目失败了，为什么；公司持有的数据是公开数据还是自有的实验数据；如果模型明天被完全开源，公司还剩下什么。最后一个问题是全书的核心问题在这个领域的具体形式。

本章要点

• AI 蛋白设计包含预测、生成、评分三件事，前两件已经很强，第三件仍然很弱，评分决定成药。
• AlphaFold 3 能预测蛋白与核酸、配体的复合结构，但对新颖靶点准确度下降，只给静态构象，且会自信地出错。
• 结构预测在不到五年里从世界级突破变成开源标配，OpenFold、ESMFold、Boltz、Chai-1 都可免费获得。
• 生成式设计的主流工作流是扩散模型出骨架、逆折叠模型填序列、结构预测做筛选，最适合 50 到 80 个氨基酸的迷你蛋白。
• 湿实验命中率要看分母，从头设计结合物的命中率在百分之几到十几之间，Chai-2 宣称的 16% 属于当前上限，且结合不等于有功能。
• 到 2026 年至少 15 个临床阶段多肽由 AI 方法识别或优化，但没有一个完全从头设计的分子获批。
• Generate Biomedicines 以 4 亿美元募资、22 亿美元估值上市后首日破发，说明公开市场给模型本身的溢价有限。
• 膜穿透、免疫原性、药代、毒性和靶点选择这五项，AI 目前都做不了，它们各自的原因都是数据而非算力。

与定位的关系

对资本而言，本章是核心论点的直接证据。设计层的能力正在以每 12 到 18 个月一轮的速度商品化，开源模型不断把前沿变成公共品，而公开市场已经开始按这个逻辑定价：Generate Biomedicines 的模型没有被质疑，被质疑的是模型能否变现。因此在这个领域配置资金的规则应当是，不为"我们有模型"付费，只为"我们有临床数据、有产能、有监管路径"付费。AI 生物公司里值得持有的，是那些已经把模型转化为进入后期临床的资产、或者已经把能力锁进大药企长期合约的少数。本书不构成投资建议。

对事业而言，本章给出了一个反直觉但可靠的结论：学会用这些模型的边际价值正在下降，因为工具越来越好用且免费；而能判断模型输出可信度、并把候选分子推过湿实验与放大生产的人，价值在上升。具体到多肽领域，最稀缺的组合是同时懂生成模型的失效模式、懂展示技术的实际产出、懂固相合成放大与纯化的人。这类人现在全球以百计，而每一家做 AI 多肽的公司都需要至少一个。第 30 章会把这条路径拆成可执行的步骤。

对个人而言，本章主要的用处是校准预期。AI 不会在可预见的时间里变出一个已经验证安全有效的长寿多肽，因为决定成败的环节是人体试验，而那部分没有被加速。当有人用"AI 设计"作为某个产品的可信度背书时，正确的反应是问它做过什么人体试验，而不是问它用了什么模型。设计一个分子在 2026 年已经很便宜，证明它对人有用依然很贵。

资料来源

• AlphaFold, Wikipedia（AlphaFold 3 能力、开源时间与局限）
• Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3, Nature
• De novo design of protein structure and function with RFdiffusion, Nature
• Accurate de novo design of high-affinity protein-binding macrocycles using deep learning, Nature
• The Nobel Prize in Chemistry 2024
• Chai Discovery 发布 Chai-2 并报告从头抗体设计约 16% 命中率，2025 年 6 月（chaidiscovery.com）
• OpenAI-backed startup releases new AI models, claiming top performance in making antibodies, Endpoints News, 2025 年 6 月 30 日（endpts.com）
• Generate Biomedicines Announces Pricing of Initial Public Offering, PR Newswire, 2026 年 2 月 26 日（generatebiomedicines.com）
• Drug developer Generate Biomedicines raises $400 million in US IPO, Reuters, 2026 年 2 月 26 日（reuters.com）
• Profluent 与礼来就 AI 设计重组酶达成最高 22.5 亿美元合作，2026 年 4 月 28 日（profluent.bio）
• AI Proteins Secures $41.5M Series A Funding to Propel Novel Miniprotein Therapeutics, SynBioBeta
• Simulating 500 million years of evolution with a language model (ESM3), Science
• AI biologics discovery and pharma investment trends, IntuitionLabs
• Latent Labs launches web-based AI model to democratize protein design, TechCrunch, 2025 年 7 月 21 日（techcrunch.com）