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第 12 章 多肽与衰老生物学

The Super-Peptide Primer · 14

本章回答：哪些多肽真的有延缓衰老的证据，哪些只有故事。

12.1 衰老的十二个标志与多肽的接触点

现代衰老生物学有一个被广泛引用的框架，即 López-Otín 等人在 2013 年提出、2023 年扩充到十二项的"衰老标志"。它们是：基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白稳态丧失、自噬功能下降、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、以及肠道菌群失衡。这个框架的价值不在于它完备，而在于它把"衰老"这个模糊的词拆成了十二个可以分别测量、分别干预的过程。

多肽能碰到其中的哪几个，决定了这一章的结构。多肽本质上是信号分子，它的作用方式是与受体结合并改变细胞的行为。因此它最擅长干预的是"细胞间通讯改变"和"营养感知失调"这两项，其次是通过减少内脏脂肪与代谢负荷间接影响"慢性炎症"。GLP-1 类药物正是沿这条路径起作用的。相反，多肽很难直接修复 DNA 损伤、重置端粒或清除衰老细胞，那些是小分子、基因治疗和细胞治疗的领域。

把这一点说清楚很重要，因为市面上关于"长寿多肽"的大部分说法，都建立在一个跳跃上：某种多肽在细胞实验里影响了某条与衰老相关的通路，因此它能延缓人的衰老。这个跳跃跨过了至少四层：细胞到动物、动物到人、替代指标到临床终点、短期到长期。本章的任务就是把每一个候选分子放回它真实所处的那一层。本书不构成医疗建议。

这个领域被过度营销有历史原因。1990 年《新英格兰医学杂志》发表了 Rudman 的一项研究，12 名老年男性使用生长激素半年后瘦体重增加、脂肪减少，论文本身谨慎，但它催生了一个持续三十多年的抗衰老生长激素产业，期刊后来专门刊文批评这种误用。同一套模式在多肽上重演了很多次：一项小规模研究、一条看起来合理的机制、以及一个不需要处方就能买到的产品。识别这套模式比记住任何单个分子的结论都有用。

12.2 GLP-1 的证据链：从小鼠到全因死亡率

到 2026 年，GLP-1 类药物是唯一一类在四个层次上都有数据的多肽。

动物层。美国国立卫生研究院在 2026 年 9 月发布结果，在生命晚期开始给小鼠使用司美格鲁肽可以延长寿命并延迟多项衰老标志的出现。这是"晚期干预仍然有效"的证据，在衰老研究中比早期干预更有价值，因为人类的干预总是从中年以后开始。需要注意的是，啮齿类的寿命干预结果历史上向人类的转化率很低，雷帕霉素、二甲双胍都有类似的小鼠数据，人体证据至今不足。

人体替代指标层。加州大学圣地亚哥分校团队在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，对 108 名合并 HIV 相关脂肪增生的成人给予每周一次司美格鲁肽，32 周后用多个经验证的表观遗传时钟评估，DunedinPACE 显示衰老速度减慢约 9%，PCGrimAge 也显示与死亡风险相关的生物学过程被减缓，结果发表在《自然通讯》。这是目前唯一一项随机对照条件下多肽减缓表观遗传衰老的人体证据。研究者自己的表述值得原样引用：他们不认为司美格鲁肽逆转衰老或让人变年轻，看到的只是"可能减缓某些与衰老相关的生物学过程"的信号。另外必须写清楚的限制是，研究人群是 HIV 相关脂肪增生患者，样本 108 人，随访 32 周，外推到一般人群需要谨慎。

人体硬终点层。SELECT 试验纳入 17,604 名超重或肥胖且有心血管病史但无糖尿病的成人，司美格鲁肽 2.4 mg 每周一次，主要心血管不良事件风险相对降低约 20%，结果于 2023 年发表在《新英格兰医学杂志》。FLOW 试验在 3,533 名 2 型糖尿病合并慢性肾病患者中显示肾脏复合终点风险降低约 24%。这两项试验的意义在于，它们证明这类药物改变的不只是体重和实验室指标，而是真实的临床事件。

全因死亡率层。替尔泊肽的 SURMOUNT-MMO 试验以全因死亡率与主要心血管事件为主要终点，入组的是没有糖尿病的肥胖成人。这是制药史上第一次有一个以"活得更久"为核心主张的大型试验在肥胖人群中开展。结果预计在 2027 年前后读出。如果它成功，"以死亡率为终点的代谢干预"就从学术设想变成了可注册的现实，这对第 23 章讨论的衰老适应症监管路径影响巨大。

停药后的反弹也需要量化。STEP 1 试验的延长期显示，停用司美格鲁肽一年后，参与者平均回升了此前所减体重的约三分之二，心血管代谢指标同步回到基线附近。这说明这类药物改变的是持续给药期间的能量平衡设定点，而不是永久性地重置了某个衰老过程。从产业角度这是利好，因为它意味着长期用药与持续的原料需求；从生物学角度这是重要的限定条件，一个需要终身服用才能维持效果的干预，与"延缓衰老"这个词给人的印象并不一致。

诚实的保留意见有三条。第一，上述获益很可能主要由体重下降与代谢改善介导，而不是某种独立的抗衰老机制，这在科学上完全不同。第二，GLP-1 类药物会同时导致肌肉量下降，占减重总量的 25% 到 40%，而肌少症本身是老年不良结局的强预测因子，这也是胰淀素类似物联用方案的核心逻辑（见第 7 章）。第三，长期用药数据仍然只有几年，而衰老干预要看的是几十年。

还要补一层机制上的诚实。GLP-1 受体在胰腺、胃、心脏、肾脏和脑内多个核团都有表达，因此这类药物的获益可能来自至少四条并行路径：体重下降带来的机械与代谢负荷减轻、血糖与血脂改善、直接的抗炎作用、以及中枢食欲与奖赏通路的改变。SELECT 试验中，心血管获益在体重下降幅度较小的亚组里同样出现，这被部分研究者解读为存在独立于减重的机制，但该分析属于事后分析，不能作为定论。在没有拆解清楚之前，把 GLP-1 类药物称为"抗衰老药"是超出证据的，称它为"能降低多种年龄相关疾病风险的代谢干预"则准确。

12.3 生物年龄怎么测，以及为什么不能把它当终点

表观遗传时钟是目前最常被引用的生物年龄指标，理解它的原理和局限是识别这个领域噪音的关键。

DNA 甲基化是在胞嘧啶上加一个甲基的化学修饰，它随年龄在基因组的特定位点上系统性地增加或减少。Steve Horvath 在 2013 年用 353 个位点建立了第一代时钟，能以几年的误差预测实际年龄。第二代时钟如 PhenoAge、GrimAge 改变了训练目标，不再预测实际年龄，而是预测死亡风险或临床生化指标，因而与健康结局的相关性更强。DunedinPACE 更进一步，它训练的目标是"每一个日历年身体老化了多少"，输出的是一个速度值，1.0 代表平均速度。

四个必须知道的局限。其一，时钟是相关性模型，不是因果机制，改变甲基化读数不等于改变了衰老过程。其二，测量噪声大，同一份样本重复测定的差异可能达到几年，后来发展的主成分版本（PC 时钟）就是为了压制这种噪声，报告中使用哪一版时钟直接影响结论。其三，细胞组成会干扰结果，血液样本中免疫细胞比例的变化本身就会移动读数。其四，也是最重要的一条，没有任何一个监管机构接受表观遗传时钟作为药物审批的终点。FDA 认可的是死亡率、临床事件、功能量表这些终点，以及少数经过长期验证的替代指标如血压、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白。

除表观遗传时钟外，还有几类生物年龄指标值得知道。蛋白质组时钟用血浆中数千种蛋白的丰度建模，与器官特异性衰老的关联较强，斯坦福团队的器官年龄工作是代表。炎症指标如白细胞介素 6 和高敏 C 反应蛋白与不良结局稳定相关，测量便宜且标准化程度高。功能指标包括握力、起立行走时间、步速、最大摄氧量，它们的优点是与老年人的真实结局直接相关，且临床医生和监管机构都熟悉。在设计以衰老为目标的试验时，功能指标比分子时钟更可能被接受为终点，这一点对本章末尾讨论的注册路径很关键。

因此正确的读法是：时钟是一个有价值的研究工具和早期信号，不是判决。当一项研究报告"某分子使生物年龄年轻了 X 岁"时，应当立刻追问三件事：是随机对照吗，用的是哪一版时钟，样本量多少。绝大多数流传于市场的说法在第一问就会倒下。

12.4 候选长寿多肽证据分级表

下面是本书的核心分级。分级标准如下：A 级指有随机对照试验在临床硬终点上的阳性结果；B 级指有随机对照试验在被广泛接受的替代指标上的阳性结果；C 级指只有动物证据、或只有小样本、非随机、非对照的人体数据；D 级指没有可靠的人体证据。

分子类别最强人体证据分级主要风险
司美格鲁肽、替尔泊肽GLP-1 类SELECT 心血管事件降 20%，FLOW 肾终点降 24%A肌肉流失、胃肠反应、停药反弹
特立帕肽（PTH 1-34）骨代谢多项三期试验降低椎体骨折风险A高钙血症，疗程上限
司美格鲁肽（衰老指标）GLP-1 类108 人随机对照，DunedinPACE 减慢约 9%B人群特殊，样本小
胸腺素 α1（胸腺法新）免疫调节乙肝、脓毒症等领域多项试验，结果不一致B 到 C疗效证据分散，无长寿终点
elamipretide（SS-31）线粒体2025 年获加速批准用于 Barth 综合征B 到 C两项更大适应症的主要终点失败
GHK-Cu铜肽外用小样本改善皮肤指标C系统给药无人体数据
MOTS-c线粒体源肽小鼠健康寿命，人体仅一期探索C无长期安全数据，WADA 禁用
humanin线粒体源肽人体仅相关性观察，无干预试验C无临床试验
epitalon四肽俄罗斯小样本研究，方法学薄弱C 到 D数据来源单一，难以独立验证
BPC-157胃源性 15 肽无完成的随机对照试验D安全性数据缺失，促血管生成
生长激素促分泌剂GH/IGF 轴可提高瘦体重，无长寿终点C胰岛素抵抗、水肿、IGF-1 升高

这张表最重要的信息不在某一行，而在分布：A 级只有已经作为处方药经过大型三期试验的分子，而流行于长寿圈的那些名字，几乎全部落在 C 和 D。

把这张表反过来读也有用。一个分子落在 C 级或 D 级，通常不是因为有人证明它无效，而是因为没有人做过能给出结论的试验。做一项 300 人、一年、以功能终点为主要指标的试验，成本大致在 1,500 万到 4,000 万美元之间。对一个结构简单、无法获得有力专利保护的短肽来说，这笔钱找不到出资人。因此这些分子大概率会长期停留在当前的证据水平上，除非出现学术基金或非营利组织的资助。理解这一点，就能明白为什么"多年来一直有人用但始终没有大试验"不是阴谋的证据，而是经济学的结果。

12.5 逐个分子的真实证据

特立帕肽值得单独说一句，因为它是多肽在年龄相关疾病上获得 A 级证据的另一个例子。它是甲状旁腺激素的 1 到 34 片段，每日皮下注射，通过间歇性刺激成骨细胞促进骨形成，在大型三期试验中显著降低绝经后骨质疏松女性的椎体与非椎体骨折风险。它的存在提醒一件事：多肽在衰老相关疾病上的成功路径，历来是先定义一个明确的疾病和一个硬终点，再去证明，而不是先声称能抗衰老。

胸腺素 α1 是 28 个氨基酸的免疫调节肽，来源于前胸腺素 α，作用是激动 Toll 样受体 2 和 9，增强适应性免疫。合成形式胸腺法新以 Zadaxin 为商品名，在中国、意大利等约三十个国家获批用于慢性乙型肝炎及免疫功能低下状态的辅助治疗，在美国从未获 FDA 批准。它在脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、肿瘤化疗辅助等方向做过不少试验，2025 年中国一项汇总 1,106 名患者的分析报告脓毒症结局改善，而在新冠期间的证据则前后矛盾，2023 年的两篇综述给出了相反结论。它的定位应当是：一个在特定疾病状态下有一定证据的免疫调节药物，而不是一个抗衰老药物。把"胸腺随年龄萎缩"与"补充胸腺肽能延缓衰老"直接连起来，中间缺的是人体干预试验。

elamipretide（SS-31、MTP-131）是四肽，能选择性结合线粒体内膜的心磷脂，改善电子传递链效率。它的故事最能说明"机制漂亮"与"临床有效"之间的距离。2025 年 9 月，FDA 以加速批准方式批准 Forzinity 用于体重 30 公斤以上的 Barth 综合征患者改善肌力，这是一种罕见的线粒体病。但在此之前，它在原发性线粒体肌病的 MMPOWER-3 试验和干性年龄相关黄斑变性的试验中都未达到主要终点。一个分子能在罕见的单基因线粒体病中起效，不代表它能改善普通人随年龄出现的线粒体功能下降。

GHK-Cu 是甘氨酸-组氨酸-赖氨酸三肽与铜离子的复合物，1973 年由 Loren Pickart 从人血浆中分离。常被引用的数字是血浆浓度在 20 岁时约 200 ng/mL，60 岁时降到约 80 ng/mL。它在动物伤口愈合模型中效果明确，在人体的证据集中于外用化妆品领域的小样本、短周期研究，改善的是皮肤弹性、细纹等指标。系统性给药用于抗衰老的随机对照试验不存在。另外需要注意铜的累积问题，铜是必需微量元素，但过量有毒性。

epitalon 是 Ala-Glu-Asp-Gly 四肽，来自苏联及俄罗斯学者 Vladimir Khavinson 团队从松果体提取物中分离的活性成分。支持它的证据几乎全部来自同一个研究组，包括细胞水平上突破 Hayflick 极限的传代实验、动物染色体畸变减少、以及报告死亡率下降 1.6 到 4.1 倍的人体研究。问题不在于这些结果是假的，而在于它们从未被独立研究组在同行评议的高标准试验中重复过，且多数发表在流通有限的俄文期刊。维基百科对该条目挂有"可能给予边缘理论不适当权重"的提示。在证据分级上，缺乏独立重复本身就是一个决定性的缺陷。

BPC-157 是从胃液中分离的 15 肽片段。它在鼠类模型中显示促进肌腱、韧带、肠道黏膜愈合的效果，文献数量不少。人体证据的真实状况是：一项 12 人膝痛的回顾性研究，以及一项健康志愿者的一期试验且结果从未提交。没有任何完成并发表的随机对照试验。监管层面，世界反兴奋剂机构在 2022 年将其列入禁用清单的 S0 类；美国 FDA 在 2023 年把它归入复方制剂用原料的第二类，即存在显著安全风险的类别；澳大利亚与新西兰将其限制为处方药，尽管实际上并没有合法的处方产品。它促进血管生成的特性在理论上与肿瘤生长的关系未被研究清楚，而它在灰色市场上的流通量可能是所有"研究用多肽"中最大的。

MOTS-c 与 humanin 属于线粒体源性多肽，分别由线粒体 12S 和 16S 核糖体 RNA 基因内的开放阅读框编码，长度 16 和 24 个氨基酸。它们的生物学很有意思：MOTS-c 在运动后升高，被称为运动模拟物，在小鼠中改善代谢并延长健康寿命；humanin 水平随年龄下降，而百岁老人的后代血中水平较高。人体干预数据极少，CohBar 公司开发的 MOTS-c 类似物 CB4211 完成过一期 1b 探索性研究，未显示足以支撑继续开发的效果，公司随后转型。世界反兴奋剂机构自 2024 年起禁用 MOTS-c。它们是很好的研究对象，不是已验证的干预手段。

生长激素促分泌剂这一类需要单独提醒。MK-677（ibutamoren）、ipamorelin、CJC-1295 等通过刺激生长激素释放提高 IGF-1 水平，短期内能提高瘦体重和骨密度。但在衰老生物学中，生长激素与 IGF-1 通路的方向是反的：在多种模式生物中，降低而非提高该通路的活性与延长寿命相关，人类中矮小症的 Laron 综合征患者癌症与糖尿病发病率异常低。2019 年的 TRIIM 研究报告用生长激素加 DHEA 加二甲双胍使 9 名男性的表观遗传时钟年轻约 2.5 岁，但样本 9 人、无对照组、三种药物同时使用，无法归因。把提高 IGF-1 当作抗衰老策略，与主流衰老生物学的证据方向相冲突。

12.6 风险、灰色市场与不确定性

上述 C 级和 D 级分子的共同处境是：它们不是处方药，因此主要通过研究试剂渠道、复方药房和跨境电商流通。这带来三类风险。

第一类是物质本身的风险。没有完成的人体安全性研究，意味着不良反应谱是未知的，而不是没有。促血管生成、免疫调节、改变代谢通路，这些作用在健康人身上的长期后果没有数据。第二类是产品质量风险。研究试剂级别的多肽不受药品生产质量管理规范约束，杂质谱、内毒素、实际含量、无菌性都缺乏保证。多肽合成中的缺失序列杂质本身可能具有免疫原性。第三类是法律与职业风险。世界反兴奋剂机构已经禁用 BPC-157、MOTS-c 及多种生长激素促分泌剂，运动员使用将导致处罚；在多个国家，无适应症的处方与销售属于违规。

流通渠道在不同市场形态不同。在美国，2023 到 2025 年间美国 FDA 收紧了复方药房可使用的多肽原料清单，把 BPC-157 等列入存在显著安全风险的类别，同时随着 GLP-1 短缺状态解除，复方版司美格鲁肽的合法空间也被压缩。在中国，多数此类分子以化妆品原料、研究试剂或跨境保健品的名义流通，胸腺法新等少数品种则是正规处方药并进入医保目录。购买渠道的合法性、产品的实际含量、以及使用者是否在医生监护下，这三件事在不同市场的差异，比分子本身的差异更能决定实际风险。

对不确定性也要诚实。C 级不等于无效，它等于不知道。GLP-1 类药物在 2005 年时的证据水平也远不如今天，是二十年的试验把它推到 A 级。今天的某些 C 级分子将来可能升级，但升级的方式只有一种，就是有人花钱做随机对照试验。而做试验需要专利保护和商业回报，这恰恰是那些早已过专利期、结构简单的小肽最缺的。这构成了一个结构性问题：证据最薄弱的分子，恰恰是最没有人有动机去证明它的分子。

12.7 衰老要成为终点，还缺什么

把本章的内容收到一个问题上：什么时候会出现第一个以"延缓衰老"为适应症获批的多肽。

需要三样东西同时到位。第一是被监管机构接受的终点。目前可行的折中方案是复合终点，即把多种年龄相关疾病的首次发生合并统计，TAME 试验为二甲双胍设计的就是这个思路。表观遗传时钟在可预见的时间内不会被单独接受。第二是足够长的试验。以死亡率或疾病发生为终点的试验需要数千到数万人、随访五年以上，成本以十亿美元计。SURMOUNT-MMO 是第一个真正在这个量级上运行的试验。第三是可注册的适应症人群。监管机构不会批准一个针对"健康老年人"的药物，除非能定义出一个有明确风险的人群，例如肌少症、衰弱综合征或多病共存状态。

做一个标注为推演的判断。在基准线情景下，到 2030 年前后，代谢类多肽会在五到八个年龄相关适应症上获批，其中至少有一项试验以死亡率为主要终点并给出阳性结果；"衰老"本身仍然不会成为独立适应症，但监管机构可能接受"衰弱综合征"或"多病共存"这类可操作定义的人群。在加速线情景下，SURMOUNT-MMO 阳性叠加至少一项以功能终点获批的干预，会促使 FDA 就老年综合征类适应症发布指导原则。在管控线情景下，长期安全性事件或支付方的强力抵制会把整个进程推迟五年以上。三条线的分岔点都集中在 2027 到 2029 年，对应的监控指标已经存在且公开。

因此最可能的路径不是某个新分子突然被批准用于抗衰老，而是现有的代谢类多肽在适应症上不断扩张，直到覆盖范围事实上接近"延缓衰老"。心血管、肾病、睡眠呼吸暂停、膝骨关节炎、脂肪肝，司美格鲁肽与替尔泊肽正在一个接一个地拿下这些适应症。等到 SURMOUNT-MMO 读出全因死亡率结果，这条路径的终局就清楚了。监管细节留给第 23 章。

本章要点

与定位的关系

对资本而言，本章界定了"长寿多肽"这个概念在投资上的可交易边界。可交易的部分是已经进入监管体系、有大型试验支撑的代谢类多肽，以及围绕它们的产能与供应链。不可交易的部分是灰色市场上的 C 级与 D 级分子，它们没有专利、没有试验、没有支付方，因此无法形成可持续的现金流，任何以它们为核心资产的公司都应当被高度怀疑。真正值得跟踪的信号只有一个：SURMOUNT-MMO 的读出。如果全因死亡率终点成立，"衰老相关适应症"的估值逻辑会被整体改写；如果失败或仅有中性结果，长寿叙事对多肽板块的溢价会迅速消退。

对事业而言，本章指出了一个正在形成但尚未拥挤的位置：衰老终点的临床试验设计与生物标志物验证。把表观遗传时钟、功能量表、影像学指标做到能被监管机构接受，需要统计学、老年医学和监管科学的交叉能力，这类人今天极少，而每一家想把产品推向衰老适应症的公司都会需要。它与第 30 章讲的制造端翻译者构成两个不同方向的稀缺位置，都落在"临床时间"与"人体数据"这两项不可压缩资产上。

对个人而言，本章给出的操作原则只有一条：跟随证据分级，不做自己的一期临床。具体含义是，只考虑处方药、只在医生指导下使用、只关注在硬终点上有随机对照证据的分子，把 C 级与 D 级的分子当作值得关注的科学而不是可用的干预。想要改善与衰老相关指标的人，目前有充分随机对照证据支持的手段依然是那几样老生常谈：控制体重与代谢指标、力量训练维持肌肉量、睡眠、戒烟、处理好血压与血脂。这些干预的证据等级比本章表中除 A 级以外的所有多肽都高。本书不构成医疗建议，任何用药决定应当与了解你完整病史的医生讨论。第 31 章会把这套原则展开成一份可以带去门诊的对话清单。

资料来源

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