本附录分两张表。第一张是 1921 到 2026 年的真实里程碑，每行一个年份、一个事件、一句意义，共 62 行，覆盖科学、制造、监管与商业四类节点。第二张是 2026 到 2035 年的基准线预期里程碑，每年 3 到 5 行，全部是推演而非预测，假设条件写在表前。两张表放在一起是为了让读者看到一件事：过去一百年多肽领域的重大节点之间平均间隔缩短了，但每个节点背后的人体试验时间没有缩短。
真实里程碑：1921 到 2026 年
| 年份 | 事件 | 意义 |
|---|---|---|
| 1921 | Banting 与 Best 在多伦多从狗胰腺提取出胰岛素 | 第一个多肽激素被分离，多肽药物时代开始 |
| 1922 | 14 岁的 Leonard Thompson 成为第一个接受胰岛素注射的患者 | 从发现到人体只用了几个月，这在今天不可能 |
| 1923 | 礼来开始商业化生产动物胰岛素；Banting 与 Macleod 获诺贝尔奖 | 制造能力从第一天起就决定谁能把科学变成产品 |
| 1953 | Sanger 完成胰岛素全序列测定 | 第一次知道一个蛋白由哪些氨基酸按什么顺序组成 |
| 1953 | du Vigneaud 测定并合成催产素 | 第一个人工化学合成的多肽激素，1955 年获诺贝尔奖 |
| 1963 | Merrifield 发表固相多肽合成法 | 今天所有 GLP-1 类药物的制造基础，1984 年获诺贝尔奖 |
| 1969 | Merrifield 团队用固相法合成有酶活性的核糖核酸酶 A | 证明固相合成可以做出有功能的蛋白 |
| 1970 | Carpino 与 Han 发表 Fmoc 保护基 | 温和脱保护条件使固相合成走向工业化 |
| 1978 | Genentech 在大肠杆菌中表达人胰岛素 | 重组表达路线诞生，多肽制造出现第二条路 |
| 1982 | 重组人胰岛素 Humulin 获 FDA 批准 | 第一个重组 DNA 药物获批，礼来与 Genentech 合作 |
| 1983 | Bachem 在瑞士 Bubendorf 建立 GMP 多肽生产 | 独立多肽 CDMO 行业成形 |
| 1985 | 亮丙瑞林获 FDA 批准 | GnRH 类似物开启多肽在肿瘤内分泌治疗中的应用 |
| 1987 | Habener、Drucker 等阐明 GLP-1 的促胰岛素作用 | GLP-1 从一段基因序列变成一个药物靶点 |
| 1988 | 奥曲肽获 FDA 批准 | 第一个通过 D 型氨基酸与环化实现酶稳定的商业化多肽 |
| 1989 | 亮丙瑞林缓释微球 Lupron Depot 获批 | 长效制剂技术第一次让多肽做到月度给药 |
| 1992 | Eng 从吉拉毒蜥唾液中分离 exendin-4 | 天然抵抗 DPP-4 的 GLP-1 类似物，后来成为艾塞那肽 |
| 1993 | Nauck 等证实 GLP-1 输注可使 2 型糖尿病患者血糖正常化 | GLP-1 作为治疗的人体概念验证 |
| 1996 | 胸腺法新在中国获批 | 中国多肽制剂市场的早期产品，至今仍在销售 |
| 1996 | 甘李药业成立，中国开始重组胰岛素国产化 | 中国多肽产业链的起点之一 |
| 1998 | 奥曲肽长效微球 Sandostatin LAR 获批 | 生长抑素类似物月制剂化 |
| 2002 | 特立帕肽获 FDA 批准 | 第一个合成代谢类骨质疏松多肽 |
| 2005 | 艾塞那肽（Byetta）获 FDA 批准 | 第一个 GLP-1 受体激动剂上市，每日两次注射 |
| 2006 | 诺和诺德利拉鲁肽三期启动；翰宇药业在深圳建成多肽原料药基地 | 原研与中国原料药链条几乎同步起步 |
| 2010 | 利拉鲁肽（Victoza）获 FDA 批准 | 脂肪酸酰化延长半衰期的原理首次商业化 |
| 2010 | tesamorelin 获 FDA 批准 | GHRH 类似物获批窄适应症，后被灰色市场借用 |
| 2012 | 诺和诺德发表司美格鲁肽的发现论文 | 从利拉鲁肽到司美格鲁肽用了约 8 年药物化学 |
| 2014 | 利拉鲁肽 3.0 mg（Saxenda）获批减重 | GLP-1 第一次以肥胖为适应症获批 |
| 2014 | 艾塞那肽周制剂进入中国 | 中国市场第一次接触周制剂 GLP-1 |
| 2016 | 替尔泊肽（LY3298176）进入一期 | 双靶点激动剂开始人体试验 |
| 2017 | 司美格鲁肽（Ozempic）获 FDA 批准；abaloparatide 获批 | 周制剂 GLP-1 时代开始 |
| 2018 | Lutathera 获 FDA 批准 | 放射性配体多肽进入主流肿瘤治疗 |
| 2019 | 口服司美格鲁肽（Rybelsus）获 FDA 批准 | 第一个口服 GLP-1 多肽，生物利用度约 1% |
| 2019 | Baker 实验室在 Nature 发表从头设计的 IL-2 模拟物 Neo-2/15 | 计算从头设计蛋白走向临床候选 |
| 2020 | AlphaFold2 在 CASP14 达到实验精度 | 结构预测问题基本解决，AI 设计浪潮起点 |
| 2020 | setmelanotide 获 FDA 批准 | 精准肥胖的第一个多肽 |
| 2021 | 司美格鲁肽 2.4 mg（Wegovy）获 FDA 批准；NL-201 进入一期 | 减重多肽进入大众市场；第一个从头设计蛋白进入人体 |
| 2021 | 中国胰岛素专项集采，平均降价约 48% | 多肽药物价格战的中国先例 |
| 2022 | 替尔泊肽（Mounjaro）获 FDA 批准；Pluvicto 获批 | 多靶点时代与放射性配体扩张同年开始 |
| 2022 | Wegovy 在美国出现供应短缺；NL-201 程序中止 | 产能约束第一次成为头条；第一个从头设计蛋白失败 |
| 2023 | RFdiffusion 发表；替尔泊肽（Zepbound）获批减重；zilucoplan 获批 | 生成式蛋白设计开源；双靶点减重上市；大环肽获批 |
| 2023 | SELECT 试验显示司美格鲁肽降低主要心血管事件 20% | 减重药第一次证明硬终点获益 |
| 2023 | 瑞他鲁肽二期 48 周减重 24.2% 发表于 NEJM | 三靶点激动剂显示前所未有的减重幅度 |
| 2024 | AlphaFold 3 发布；Hassabis 与 Jumper、Baker 获诺贝尔化学奖 | 计算蛋白设计与结构预测获得最高学术认可 |
| 2024 | 翰宇药业利拉鲁肽注射液获 FDA 首仿批准 | 中国多肽公司第一次拿到美国 GLP-1 仿制药首仿 |
| 2024 | PolyPeptide 比利时新大规模 SPPS 产能投产；Bachem Building K 封顶 | CDMO 扩产周期进入交付阶段 |
| 2024 | 罗氏以 27 亿美元预付收购 Carmot | 跨国药企开始为进入肥胖市场付出高价 |
| 2025 | 玛仕度肽在中国获批减重（6 月）与糖尿病（9 月） | 全球首个 GLP-1/胰高血糖素双激动剂获批，由中国公司完成 |
| 2025 | FDA 复方 GLP-1 宽限期 5 月 22 日到期 | 美国灰色市场进入监管收紧期 |
| 2025 | 联邦制药将三靶点 UBT251 授权诺和诺德；辉瑞 11 月完成收购 Metsera | 中国分子进入全球管线；诺和诺德竞购失利 |
| 2025 | elamipretide 获 FDA 加速批准（9 月）；paltusotine 获批 | 第一个线粒体靶向药物；口服小分子替代注射多肽的先例 |
| 2025 | 美国政府与礼来、诺和诺德达成最惠国定价协议（11 月） | Medicare 注射剂每月 245 美元，口服起始剂量 149 美元 |
| 2025 | 口服司美格鲁肽减重剂型获批（12 月）；CagriSema 递交 FDA | 口服多肽与组合制剂进入商业化前夜 |
| 2025 | 瑞他鲁肽 TRIUMPH-4 读出，68 周减重 28.7% | 三期首个读出，超过所有已上市药物 |
| 2026 | 依苏帕格鲁肽在中国获批糖尿病（1 月）与减重（3 月） | 第一个偏向性 GLP-1 激动剂获批 |
| 2026 | 罗氏 CT-388 二期 48 周安慰剂校正减重 22.5%（1 月） | 第三个减重超 20% 的双靶点分子 |
| 2026 | Generate Biomedicines 纳斯达克上市，募资 4 亿美元（2 月 27 日） | AI 蛋白设计第一次接受公开市场定价 |
| 2026 | 司美格鲁肽中国化合物专利到期（3 月 20 日） | 中国 GLP-1 价格战的法律起点，数据保护争议开始 |
| 2026 | orforglipron 获 FDA 批准（4 月 1 日）；Bachem Building K 落成（4 月） | 口服小分子 GLP-1 上市；同月最大的多肽 CDMO 新楼投产 |
| 2026 | 瑞他鲁肽 TRIUMPH-1 读出，104 周最高减重 30.3%（5 月） | 减重药第一次在三期突破 30% |
| 2026 | survodutide 与 petrelintide 数据在 ADA 发布（6 月）；五靶点激动剂临前数据披露 | 多靶点从三靶向五靶延伸 |
| 2026 | enlicitide 获 FDA 批准（7 月 16 日）；UCSD 发表司美格鲁肽表观遗传时钟随机对照分析 | 第一个口服大环肽获批；第一份多肽减缓人体生物年龄的 RCT 证据 |
| 2026 | NIH 报告晚年司美格鲁肽延长小鼠寿命（9 月）；全球多肽 CDMO 年内宣布投资超 24 亿美元 | 长寿证据与产能投资同时到达高点 |
基准线预期里程碑：2026 到 2035 年
以下每一行都是推演。基准线情景的假设是：AI 设计能力按 2020 到 2026 年的速度继续提高；监管框架渐进演化而非突变；没有全球性金融或地缘危机中断供应链；口服小分子 GLP-1 拿走主流减重市场的 30% 到 50% 而非全部；"衰老"在 2035 年前仍未成为独立获批适应症但替代终点获得有限认可。加速线与管控线两种情景见第 28 章。表中"约"与"可能"都是推演用语，年份是最可能落点而非承诺。
| 年份 | 预期事件（推演） | 假设与意义 |
|---|---|---|
| 2026 下半年 | CagriSema 获 FDA 批准；瑞他鲁肽 TRIUMPH-5 与 TRIUMPH-6 读出 | 诺和诺德得到追赶工具，礼来完成三期数据包 |
| 2026 下半年 | 中国首批司美格鲁肽仿制药获批与否取决于数据保护裁定 | 若数据保护成立，价格战推迟到 2027 年 4 月之后 |
| 2026 下半年 | Bachem Building K 开始贡献商业化 API 销售；petrelintide 三期启动 | 2023 年决定的产能在 2026 年底才变成收入 |
| 2026 下半年 | 至少一家 AI 设计公司宣布多肽或迷你蛋白候选分子进入一期 | 设计到 IND 的时间缩短到 18 个月以内 |
| 2027 | 瑞他鲁肽一季度提交 BLA，年底前后获批 | 三靶点激动剂上市，减重 25% 以上成为标准 |
| 2027 | MariTide 三期主试验读出；VK2735 VANQUISH 读出 | 月度注射与第二家双靶点公司的数据同年落地 |
| 2027 | 中国司美格鲁肽仿制药大规模上市，原料药价格较 2024 年下降 60% 以上 | 单品种原料药公司利润率转负，多品种公司靠 CDMO 订单支撑 |
| 2027 | 美国 Medicare 肥胖药覆盖满一年，处方量数据公布 | 支付方数据决定口服与注射的市场份额之争 |
| 2027 | Lonza、Thermo Fisher 2026 年宣布的产能仍在建设，多肽 API 现货价格保持高位 | 供不应求持续，与仿制药价格战并存 |
| 2028 | SURMOUNT-MMO 主要结果发布（事件驱动，时间取决于事件累积速度） | 第一份以全因死亡为主要终点之一的肥胖药数据 |
| 2028 | Lonza Visp 多肽新产能三季度商业化运行 | 2026 年宣布的产能在 2028 年到位，交付周期约 30 个月 |
| 2028 | 至少 3 个 AI 设计的多肽或迷你蛋白处于二期 | 设计层商品化，二期数据成为分化点 |
| 2028 | amycretin 三期读出；至少一个五靶点激动剂进入一期 | 单分子多靶点从三靶推进到五靶 |
| 2028 | 中国多肽 CDMO 占全球产能份额升至约 15% | 成本优势与产能到位的叠加 |
| 2029 | 瑞他鲁肽成为全球销售最高的单一药物（约 400 亿美元量级） | 减重市场规模超过 1,500 亿美元，其中口服小分子占三到五成 |
| 2029 | FDA 发布关于替代衰老终点（表观遗传时钟等）用于早期试验的指导草案 | "衰老"第一次进入监管文件，但不是适应症 |
| 2029 | 第一个 AI 设计多肽三期启动 | 从 2023 年 RFdiffusion 发布到三期用了 6 年 |
| 2029 | 多肽 CDMO 首轮产能过剩信号出现，价格开始回落 | 2026 到 2028 年投资集中到位 |
| 2030 | 首个 GLP-1 类药物获批"减缓年龄相关多病共存进展"之类的复合适应症 | 基于 SURMOUNT-MMO 与 SELECT 的硬终点，而非衰老本身 |
| 2030 | 司美格鲁肽美国化合物专利到期（2031 年 12 月前后，含延长），仿制申报密集 | 美国价格战开始，比中国晚约 5 年 |
| 2030 | 中国多肽药物市场规模约 1,500 亿元人民币，其中 GLP-1 类占六成 | 医保与自费双轨下的规模估算 |
| 2030 | 生成式设计的候选多肽平均设计成本降到 10 万美元以下 | 设计层的边际成本趋近于零 |
| 2031 | 第一个以表观遗传时钟为主要终点的二期试验完成，结果决定该终点能否被验证 | 替代终点验证是长寿适应症的必经关口 |
| 2031 | 月制剂成为新获批减重药的默认给药频率 | 依从性与耗材化推进 |
| 2031 | 至少一家 AI 设计公司因主要分子二期失败而退市或被并购 | 估值压缩在个案上兑现 |
| 2031 | 多肽 CDMO 人才薪酬较 2026 年上涨约 50%，成为新产能的主要约束 | 工艺人才稀缺持续 |
| 2032 | 第一个 AI 从头设计的多肽或迷你蛋白获批 | 从设计到获批约 9 到 10 年，与传统药物相同 |
| 2032 | 减重药全球年销售约 2,000 亿美元，注射多肽与口服小分子各占约一半 | 最大变量在基准线下的落点 |
| 2032 | 中国至少两家多肽 CDMO 进入全球前五 | 出海与合规的十年成果 |
| 2032 | 全因死亡率数据推动支付方把 GLP-1 类药物纳入一级预防覆盖 | 从治疗到维护的支付逻辑转换 |
| 2033 | 首个以"生物年龄"为主要终点的三期试验启动 | 需要 5 年以上随访，结果在 2038 年之后 |
| 2033 | 多肽偶联药物在肿瘤领域年销售超过 200 亿美元 | 小分子做不到的领域成为多肽产能的第二支柱 |
| 2033 | 五靶点激动剂三期读出 | 多受体激动剂路线的上限被测出 |
| 2034 | 一年一次的超长效减重制剂（植入或储库）进入三期 | 耗材的给药频率逼近极限 |
| 2034 | 至少一个国家监管机构接受经验证的衰老替代终点作为附条件批准依据 | 监管路径第一次为衰老打开一道门 |
| 2034 | AI 设计公司数量较 2026 年减少一半，存活者多数持有产能或临床数据 | 平台公司向持有稀缺资产的公司转型 |
| 2035 | 全球多肽治疗药物市场约 3,000 亿美元（含胰岛素与 GLP-1） | 较 2026 年增长约 2 倍 |
| 2035 | 第二代长寿证据（10 年随访的表观遗传与死亡率数据）开始发布 | 2025 年启动的试验到 2035 年才出十年数据 |
| 2035 | 多肽在人类用药中的定位从"治疗"转向"维护"，单人年均费用降到 1,000 美元以下 | 折现率重估与耗材化的终点 |
| 2035 | 本书论点接受检验：设计是否趋近免费，四样资产是否仍然稀缺 | 见第 32 章的证伪条件 |
读表的三个提醒
第一，真实里程碑表中从发现到获批的时间在缩短，但不是无限缩短。胰岛素从发现到商业化 2 年，GLP-1 从阐明机制（1987 年）到第一个药物获批（2005 年）18 年，司美格鲁肽从发现论文（2012 年）到获批（2017 年）5 年，瑞他鲁肽从一期（2019 年前后）到预期获批（2027 年）约 8 年。缩短来自靶点已验证与资本充足，而不是人体试验变快。
第二，推演表中所有 AI 设计分子的年份都取决于一个未被验证的假设：AI 设计的分子在人体中的成功率不低于传统分子。如果成功率更低（NL-201 是一个警示），所有相关年份要往后推 2 到 3 年。如果更高，也只能提前 1 年左右，因为试验周期是固定的。
第三，产能相关的推演年份最可靠，因为它们是已经宣布的投资加上已知的交付周期。Lonza 2026 年宣布的 Visp 产能 2028 年三季度投产，这不是预测，是工程进度表。这也是为什么本书认为产能是四样稀缺资产中最容易定价的一样。
从发现到获批的间隔
下表把 10 个代表性分子从关键科学节点到首次获批的时间并列，用来支撑本书"临床时间不可压缩"的判断。
| 分子 | 关键科学节点 | 首次获批 | 间隔（年） | 说明 |
|---|---|---|---|---|
| 胰岛素 | 1921 年提取 | 1923 年商业化 | 2 | 没有随机对照试验的年代 |
| 奥曲肽 | 1979 年合成 | 1988 年 | 9 | 第一个现代意义的多肽药物开发周期 |
| 艾塞那肽 | 1992 年分离 exendin-4 | 2005 年 | 13 | 靶点未验证时的周期 |
| 利拉鲁肽 | 约 1998 年候选分子确定 | 2010 年 | 12 | 含长期心血管安全性要求 |
| 司美格鲁肽 | 2008 年候选分子确定，2012 年发表 | 2017 年 | 9 | 靶点已验证，资本充足 |
| 替尔泊肽 | 2016 年一期 | 2022 年 | 6 | 从一期起算 |
| 瑞他鲁肽 | 2019 年前后一期 | 预计 2027 到 2028 年 | 8 到 9 | 三期规模超 1 万人 |
| zilucoplan | 2015 年前后一期 | 2023 年 | 8 | 孤儿药路径 |
| enlicitide | 2020 年前后一期 | 2026 年 | 6 | 已验证靶点，替代终点 LDL-C |
| NL-201 | 2019 年发表设计 | 2022 年中止 | 无 | 计算设计不能替代人体验证 |
从这张表看，1990 年代以来"从一期到获批"的间隔稳定在 6 到 9 年，2010 年代与 2020 年代没有明显缩短。缩短的是"从靶点到一期"的时间：司美格鲁肽用了约 4 年，瑞他鲁肽约 3 年，AI 设计公司宣称可以做到 18 个月以内。本书的论点正是建立在这个不对称上：前半段被 AI 压缩，后半段由人体的时间尺度决定。如果读者在 2030 年回看这张表，发现"从一期到获批"的间隔缩到 4 年以下，说明监管框架发生了本书没有预见的变化，那时应重读第 32 章。
中国节点单列
中国多肽产业链的节点在上面两张表中分散出现，这里单列 14 行，便于读第 16 章与第 18 章的读者回查。
| 年份 | 事件 | 意义 |
|---|---|---|
| 1996 | 胸腺法新获批；甘李药业成立 | 制剂市场与重组胰岛素国产化同年起步 |
| 2003 | 翰宇药业成立于深圳 | 第一批专业化学合成多肽公司 |
| 2005 | 甘李长效胰岛素类似物甘精胰岛素获批 | 中国第一个三代胰岛素 |
| 2011 | 药明康德开始多肽业务，后发展为 TIDES 板块 | 大型 CXO 进入多肽 |
| 2014 | 翰宇药业收购成纪药业；圣诺生物开始 GLP-1 原料药研发 | 原料药公司向制剂与 GLP-1 延伸 |
| 2017 | 利拉鲁肽进入国家医保目录 | GLP-1 类药物在中国的支付起点 |
| 2021 | 司美格鲁肽（诺和泰）在中国获批糖尿病；胰岛素专项集采 | 原研进入与价格战先例同年 |
| 2021 | 诺泰生物、圣诺生物科创板上市 | 多肽原料药公司获得资本市场定价 |
| 2023 | 华东医药利拉鲁肽减重适应症获批，为国内首个 | 国产 GLP-1 减重药起点 |
| 2024 | 九源基因递交司美格鲁肽生物类似药上市申请（4 月）；翰宇利拉鲁肽获 FDA 首仿 | 仿制阵营与出海阵营同年破局 |
| 2024 | 司美格鲁肽减重剂型（诺和盈）在中国获批（6 月） | 原研减重药进入中国自费市场 |
| 2025 | 玛仕度肽获批（6 月与 9 月）；泰德医药、银诺医药、派格生物香港上市 | 中国创新分子与多肽公司集中上市 |
| 2025 | 联邦制药 UBT251 授权诺和诺德，首付款 2 亿美元 | 中国三靶点分子进入全球管线 |
| 2026 | 司美格鲁肽专利到期（3 月 20 日）；依苏帕格鲁肽获批（1 月与 3 月）；HRS9531 申报受理 | 仿制与创新两条线同时到达关键点 |
这 14 行的节奏说明一件事：中国多肽产业链用了约 25 年从仿制胰岛素走到全球首个新机制 GLP-1 双激动剂获批，比欧美同一路径短约 20 年。缩短的部分来自靶点与工艺的后发学习，没有缩短的部分是每一个分子各自的三期试验。2026 年之后中国公司的分化点也在这里：有没有一个分子的全球三期数据，而不是有多少个仿制药批文。